探案丨耳聋1年又添发热，入院2天找出真凶

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探案丨耳聋1年又添发热，入院2天找出真凶[color=rgba(0, 0, 0, 0.298)]原创 [color=rgba(0, 0, 0, 0.298)]马玉燕 金文婷 [url=]SIFIC感染视界[/url] [color=rgba(0, 0, 0, 0.298)]3月1日
收录于话题#中山探案（97-192期）[color=rgba(0, 0, 0, 0.498)]90个内容

作者：马玉燕 金文婷

审阅：胡必杰 潘珏

一、病史简介

女性，59岁，安徽人，2021-02-05入中山医院感染病科。

主诉：听力下降1年，发热2周。

现病史：

• 2020-01 患者出现双耳听力下降伴闷痛，外院诊断中耳炎，予以耳道灌洗及抗感染，效果不佳。
• 2020-11 出现流脓涕，CT示鼻窦炎，抗感染治疗后无好转，近1月听力下降明显，目前左耳几近失聪，右耳重度听力障碍。
• 2021-01-20 无诱因出现发热，Tmax 39.6℃，伴畏寒，无寒战，伴头痛，程度不重，无喷射样呕吐等，伴咳嗽咳白痰，无咯血胸痛、尿急尿痛、腹痛腹泻、皮疹关节痛等。
• 2021-01-27 入住上海某三级医院呼吸科查WBC 11.4*10^9/L，CRP 241.86mg/L，ESR119mm/H，PCT 0.862ng/mL，ALT/AST 66/42U/L，Cr 72μmol/L；超声：未见肿大淋巴结，胸部CT：左肺下叶背段及右肺下叶内基底段团块状病灶，行支气管镜检查：管腔通畅，左下肺背段灌洗液细菌真菌涂片及培养阴性；涂片找抗酸杆菌及TB-DNA阴性；刷检阴性；未行活检。喉镜示鼻炎、鼻窦炎、咽喉炎、渗出性中耳炎，头MRI平扫：双侧中耳炎，双侧乳突炎。考虑肺部感染、分泌性中耳炎，先后予头孢呋辛1.5g bid、阿奇霉素0.5g qd、哌拉西林/他唑巴坦4.5g q8h+氟康唑0.4g qd抗感染，仍反复发热。现为明确发热原因及肺内病灶性质收入我科。
• 起病来，精神欠佳，食眠可，大小便如常，体重未见明显改变。
  
  

既往史：2021-01住院期间发现血糖升高，饮食控制，未予降糖药物；否认高血压、冠心病等病史。否认结核及接触史。

二、入院检查（ 2021-02-05入院）

【体格检查】

• T：37.9℃　P：100次/分   R：20次/分  BP：138/84mmHg
• 粗测听力，右耳听力重度下降（需在耳边很大声说话才能听到），左耳极重度听力下降（听力基本丧失），神清，全身浅表淋巴结未及肿大，颈软，脑膜刺激征阴性，双肺未及干湿啰音，心律齐，腹软无压痛，双下肢不肿。
  
  

【实验室检查】

• 血常规：WBC 8.75X10^9/L, N 88.3%, Hb 82g/L, PLT 318X10^9/L;
• 炎症标志物：hs-CRP 336.8mg/L，ESR 100mm/H，PCT 0.29ng/mL，铁蛋白 729ng/mL；
• 尿常规：蛋白+，红细胞++，白细胞+；
• 生化：Alb 27g/L, ALT/AST 43/21 U/L, Scr115μmol/L，LDH 190U/L，Na/K/Cl 139/2.9/99mmol/L，CK/CK-MM 11/5U/L；
• 糖代谢：HbAlc% 7%，随机血糖9.7mmol/L；
• 心脏标志物：NT-pro-BNP 4334.0pg/mL，cTnT正常；
• G试验：33.8 pg/mL；血隐球菌荚膜抗原阴性；T-SPOT：A/B 0/1；
• 免疫球蛋白：IgG/IgM/IgA/IgG4均正常，补体正常；
• 肿瘤标志物：AFP、CEA、CA125、CA199、NSE、Cyfra211、SCC均阴性；
• 免疫固定电泳：阴性；
  
  

【辅助检查】

• 心超：轻度主动脉瓣反流，EF 65%。
• 胸部CT：两肺结节灶，双侧少量胸腔积液。
  
  

三、临床分析

病史特点：患者中年女性，慢性病程急性加重，听力下降1年，流脓涕3月，近1月听力快速下降，伴发热、头痛、咳嗽咳白痰，白细胞、CRP、ESR等炎症标志物升高，影像学示鼻窦炎、中耳炎、乳突炎、双下肺结节，入院查尿蛋白及尿隐血阳性，血肌酐正常高限较外院升高，抗普通细菌治疗效果不佳。近期发现有糖尿病。病因及病原体方面考虑如下：

• 侵袭性真菌感染：患者有糖尿病史，主要为鼻窦、耳、肺病灶，伴发热，抗细菌效果不佳，需考虑可同时累及上下呼吸道的曲霉、毛霉等真菌感染可能，可进一步行GM试验，再次活检，组织或分泌物送检真菌培养及mNGS等证实。
• 慢性细菌性感染：患者慢性病程，反复耳鼻查体可见脓性分泌物，伴WBC、CRP、ESR升高，抗普通细菌感染效果差，需考虑结核或非结核分枝杆菌感染可能，可进一步行分泌物分枝杆菌培养、mNGS，肺穿刺活检组织病理和微生物检查以明确。
• ANCA相关血管炎：可累及耳鼻喉、肺、气管支气管、肾等多个系统，也可仅累及单一器官。该患者发热头痛，有耳、鼻窦、肺、肾多系统受累依据，炎症标志物升高，入院后检查尿蛋白、尿隐血阳性，血肌酐升高，需考虑该疾病。可进一步完善自身抗体检测、肾脏穿刺、肺内病灶穿刺活检等进一步明确。病程中有黄脓涕，不除外合并细菌真菌感染可能。
• 鼻咽部肿瘤伴全身转移：该患者以耳鼻症状起病，反复抗感染效果不佳，需考虑肿瘤性疾病可能，考虑鼻腔活检或肺活检以明确。
  
  

四、进一步检查、诊治过程和治疗反应

• 02-05 予厄他培南1g qd抗感染，辅以补充白蛋白、营养支持、控制血糖等；
• 02-06 自身抗体回报：p-ANCA：(+)，MPO(髓过氧化物酶)>200RU/mL；c-ANCA、ANA、ENA、抗GBM抗体阴性；尿沉渣：尿RBC＞8000个/ml，均一型为主；24小时尿蛋白：0.79g/0.95g；肾脏超声：双肾大小正常，未见明显皮质回声增强；
  
  

• 02-06 肾病科会诊考虑ANCA相关性血管炎累及鼻窦、耳、肺、肾可能大，建议肾穿刺明确；
• 02-06 耳鼻喉科会诊：查体见双耳通畅，鼓膜浑浊增厚，未见穿孔，听力差，鼻腔见较多干痂，鼻中隔粘膜糜烂；
• 02-07 血mNGS回报阴性（02-05留取）；痰细菌+真菌涂片及培养阴性，涂片找抗酸杆菌阴性；
• 02-08 行超声引导下肾活检，穿刺后予甲泼尼龙40mg q12h抗炎，丙种球蛋白20g qd*5d调节免疫，辅以抑酸、补钙治疗；
• 02-10 肾穿刺病理回报：符合MPO-ANCA相关显微镜下多动脉炎肾炎；血培养回报阴性（02-05留取）。
  
  

• 02-10 鼻窦增强MRI：副鼻窦炎，双侧乳突炎；脑膜明显增厚强化，考虑炎性病变可能，转移待排。
  
  

• 02-10 放射科张兴伟教授再次阅片，结合病史，考虑脑膜炎性改变可能大，肿瘤依据不足。
• 02-10 神经内科会诊：考虑脑膜病变（炎症？）可符合ANCA血管炎脑膜受累；必要时可行腰穿或脑膜活检。
• 02-10 肾病科随诊：肾脏病变较重，预后极为不良；排除肿瘤情况下（建议肺内病灶性质排除MT，完善PET/CT等除外脑膜转移性肿瘤）可予激素冲击；建议行利妥昔单抗治疗或排除肿瘤情况下行CTX冲击；MPO>200RU/mL，建议行血浆置换！
• 02-10 行CT引导左下肺穿刺活检；02-11初步病理：炎症性病变，未见肿瘤依据。
  
  

• 02-11 行血浆置换1次，体温平，
• 02-17 体温平，听力明显好转，咳嗽咳痰好转，无头痛，血肌酐稳定，尿量可，双下肢无水肿；
• 02-18 停厄他培南，行PET/CT：脑膜炎性改变可能；副鼻窦炎，双侧乳突炎；右侧颈总动脉炎性改变可能；两肺下叶炎性病变可能；双肾炎性改变。
  
  

• 02-19 无肿瘤依据，综合考虑ANCA相关血管炎累及鼻窦、耳、肺、肾、颈动脉、脑膜；转至肾内科治疗；
• 02-20 肺穿刺正式病理回报（02-10行）：小血管炎相关病变不除外；肺组织细菌+真菌涂片及培养阴性，曲霉培养阴性，涂片找抗酸杆菌阴性；
  
  

• 02-21 再次行血浆置换1次；
• 02-23 行第一次利妥昔单抗600mgst（美罗华）治疗（方案：每周600mg×4次静滴）；
• 02-24 患者体温平，双耳听力基本恢复正常，偶有头晕，无头痛，无咳嗽咳痰，复查Cr 110μmol/L稳定；c-ANCA阳性，MPO 105.1RU/mL，CRP 51.2mg/L，ESR 7mm/H，PCT 0.12ng/ml均较入院时明显下降；胸部CT：两下肺结节灶较前缩小；头增强MRI：双侧额颞部脑膜增厚伴强化（炎症可能）；双侧乳突炎症，部分副鼻窦炎症；较前好转。
• 02-25 改泼尼松30mg qd口服出院。
  
  

出院后随访

• 2021-03-01 患者体温平，听力基本恢复正常，尿量可，无双下肢水肿，拟03-02再次入院行第二利妥昔单抗治疗……
  
  

五、最后诊断与诊断依据

最后诊断：

• ANCA相关性血管炎（累及鼻窦、耳、肺、颈动脉、肾、脑膜）
• 2型糖尿病
  
  

诊断依据：

患者中年女性，慢性病程，听力下降1年，流脓涕3月，近1月快速加重并出现发热、头痛、肺内结节灶、尿检异常，脑膜广泛明显强化，多系统受累，血mNGS及痰病原学检查阴性，反复抗感染疗效差，入院查c-ANCA阳性，MPO滴度很高，肾活检及肺活检均符合血管炎表现，PET/CT见多系统炎症、颈动脉壁代谢增高，糖皮质激素、丙种球蛋白、血浆置换、利妥昔单抗联合治疗后体温平，头痛咳嗽咳痰好转，听力短期内明显改善，肌酐稳定，影像学见肺内、鼻窦、脑膜病灶吸收，治疗有效，故诊断明确。患者糖化血红蛋白升高，故考虑2型糖尿病诊断明确。

六、经验与体会

• ANCA相关性血管炎，是一种主要累及小血管的坏死性血管炎，包括肉芽肿性多血管炎(Granulomatosis with polyangiitis，GPA)、显微镜下多血管炎(microscopic polyangiitis, MPA)和嗜酸性肉芽肿性多血管炎。MPA症状和体征不具敏感性和特异性，可以发热、乏力、纳差体重下降等非特异性症状起病，容易误诊为上呼吸道感染、支气管炎等；另外，累及耳鼻、肺可出现脓涕、血涕、黄痰、血痰等，与细菌性鼻窦炎、社区获得性肺炎、肺曲霉病等感染性疾病的临床表现类似，初诊时极易误诊并行抗感染治疗。该患者听力下降1年，病程中有脓涕，鼓膜浑浊，CT示中耳炎、鼻窦炎、乳突炎，与感染性疾病表现类似，门诊一直当作普通细菌感染治疗；然而反复抗细菌疗效差，听力障碍进行性加重并出现发热头痛等，门诊医生仍未考虑到该病调整方向，导致长期延误，反映我国相关临床医生对该类疾病认识不足，警惕性不够。该患者入院时我科医生即关注到这一特点，有多系统受累依据，伴尿检异常，考虑到自身免疫性疾病可能，故入院当天立即完善自身抗体检测，第2天ANCA阳性便快速明确病因；这得益于我科近年来在ANCA相关性血管炎识别和诊断积累的丰富经验。目前为止，我科共诊断以发热待查、乏力待查、疑难肺部阴影、“难治性鼻窦炎”起病或入院的ANCA相关血管炎患者五十余例。对于长期发热或抗感染无效的患者，各科临床医生需警惕非感染性疾病的鉴别诊断；MPA往往多系统累及，肾脏病变常见，出现镜下血尿、蛋白尿，尿检异常、肌酐短期内进行性升高对该病具有很好的提示作用，应及时完善自身抗体检测，以期待快速明确诊断。
• MPA 患者可能有神经系统临床表现，包括多数性单神经炎、感觉神经病、颅神经异常、中枢神经系统肿块病变、眼外肌麻痹和感音神经性听力损失等，但像该患者累及脑膜比较罕见。复习文献发现，近年来国内外多个病例报告显示，部分特发性肥厚性硬脑膜炎（HP）患者核周型抗中性粒细胞胞浆抗体（p-ANCA）阳性，其中部分病例明确为抗髓过氧化物酶抗体（MPO-ANCA）阳性，将其称之为pANCA或MPO-ANCA相关性肥厚性硬脑膜炎，表现为硬脑膜的局部或弥漫性增厚，临床表现主要为头痛和脑神经损伤，增强磁共振可见受累硬脑膜增厚强化。该患者近期有发热头痛，增强MRI见脑膜明显增厚强化，PET/CT、肺穿刺无肿瘤依据，激素及利妥昔单抗等治疗后发热头痛好转，虽未行脑膜活检，仍考虑罕见的MPA累及硬脑膜可能大。
• MPA的治疗主要包括两部分：通过免疫抑制治疗诱导缓解；通过持续时间不定的免疫抑制治疗维持缓解，从而防止复发。目前诱导方案推荐糖皮质激素联合利妥昔单抗或环磷酰胺，而非单用激素。近年来研究发现，利妥昔单抗与环磷酰胺疗效相当而副作用相近或更少，故部分专家推荐大多数患者选择基于利妥昔单抗的方案；尤其是对于在生育力、脱发和恶性肿瘤方面有顾虑的患者，以及之前接受了环磷酰胺治疗的患者，利妥昔单抗是首选初始治疗。在糖皮质激素联合环磷酰胺或利妥昔单抗基础上加用血浆置换能起到多大作用，目前文献结论不完全一致，存在活动性炎症而无显著肾小球硬化的患者最可能从血浆置换中获益。该患者肾穿刺未见明显球型硬化，未使用大剂量激素冲击，采用足量激素+血浆置换+利妥昔单抗治疗症状明显好转，肾功能稳定。
  
  

参考文献

[1] Schirmer JH, Wright MN, Vonthein R, et al.Clinical presentation and long-term outcome of 144 patients with microscopic polyangiitisin a monocentric German cohort. Rheumatology (Oxford) 2016; 55:71.

[2] Specks U, Merkel PA, Seo P, et al. Efficacyof remission-induction regimens for ANCA-associated vasculitis. N Engl J Med2013; 369-417.

[3] Collin J. Culbertson, Seth C. Lummus, et al.  GoldTeaching NeuroImages:Myeloperoxidase–anti-neutrophil cytoplasmic antibody–positive hypertrophicpachymeningitis，American Academy of Neurology 2017; 89(21) :e253.

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