作者：骆煜 金文婷 马玉燕
审阅：胡必杰 潘珏
一、病史简介
女性，18岁，山东人，2021-01-20入中山医院感染病科。
主诉：反复发热22天。
现病史
2020-12-30 患者出现发热，Tmax 37.7℃，伴轻度头痛、乏力，偶有干咳，无腹痛、腹泻，当地予静脉输液治疗2天（具体不详）仍有发热。
2021-01-01 至当地三甲医院查胸部CT未见明显异常， 予抗感染4天（具体不详），症状加重，Tmax 38.4℃，头痛、乏力、咳嗽逐渐加重，予“退热药+小柴胡”口服体温可下降，停药后再次发热。
2021-01-13 予头孢曲松2g qd静滴5天，体温高峰进一步升高至39.9℃，头痛、乏力、咳嗽较前加重，伴少许白痰，及双膝关节疼痛，无关节红肿，无皮疹，01-18 住院查ESR 126mm/H，CRP 313.54mg/L，PCT 1.34ng/ml，Alb 28.5g/L，TB/CB 49.7/44.3μmol/L，ALT/AST、CK/CK-MM均正常，ANA弱阳性，ANCA阴性，肺炎支原体抗体IgM阳性，考虑发热待查、非感染性炎症可能大，予氢化可的松200mg qd 抗炎2天，体温仍有反复，建议尽早至上级医院明确发热原因。
2021-01-19 就诊于我科门诊，查WBC15.21X109/L，N 77.9%，Hb 91g/L，PLT 808X109/L，CRP 429.9mg/L，PCT 1.44ng/ml，Fbg＞1400mg/dL，胸部CT：右肺微小结节，试用多西环素0.1g q12h口服1天后仍有高热，为明确发热原因收住我科病房。
病程中，精神、睡眠、胃纳可，二便无殊，体重无明显变化。
既往史及个人史：3年前曾有过类似发热1月余，病因不明。否认肝炎、结核等。否认手术及外伤史。青霉素皮试阳性。
二、入院检查（2021-01-20）
【体格检查】
【实验室检查】
血常规：WBC 11.97X109/L，N 68%，L 20%，Hb 83g/L，Plt 788X109/L。
炎症标志物：hsCRP 348.5mg/L，ESR 30mm/H，PCT 1.16ng/ml ，铁蛋白763ng/ml。
生化：ALT/AST 25/27U/L，Alb 29g/L，TB/CB 39.2/30μmol/L，SCr 57μmol/L，Na/K 135/3.6mmol/L，LDH 132U/L。
尿常规、粪常规+隐血：阴性。
T-SPOT.TB 抗原A/B 0/0；G试验、隐球菌荚膜抗原、CMV-DNA/EBV-DNA阴性
免疫球蛋白：IgG 14.52g/L，IgM 1.76g/L，IgE 41IU/ml。
自身抗体：ANA颗粒1:100，余均阴性；总补体及C3、C4正常。
肿瘤标志物、心肌标志物、甲功正常。
免疫固定电泳：阴性。
细胞因子：IL-2受体 3535U/ml，IL-6 734pg/ml。
细胞免疫：CD4/CD8 1.6，CD4 1068cells/uL，CD8 684cells/uL。
【辅助检查】
心电图：窦性心动过速，逆钟向转位。
心超：未见异常。
三、临床分析
病史特点：年轻女性，发热3周余，Tmax 39.9℃ ，伴头痛、咳嗽、乏力，偶有咳痰，双膝关节疼痛，血白细胞、CRP及PCT明显升高，肿瘤标志物、甲功、尿常规阴性，T-SPOT.TB 抗原A/B 0/0，胸部CT：右肺微小结节，发热原因考虑如下：
感染性疾病：患者发热3周余，出现头痛、咳嗽，胸部CT示：右肺微小结节，心超未见异常，查WBC、CRP及PCT明显升高，需考虑中枢神经系统感染可能，可进一步行头颅MRI、腰穿、腹盆部增强CT等，必要时行PET/CT寻找感染靶点。
风湿免疫性疾病：患者青年女性，诉有头痛、乏力，伴双膝关节疼痛，无皮疹、光敏、口腔溃疡，查自身抗体：颗粒1:100，余均阴性，补体正常，尿蛋白及红细胞阴性，仍需考虑风湿免疫系统疾病可能，如血管炎、成人Still等。
肿瘤性疾病：青年女性，发热起病，无明显盗汗、体重减轻，血常规示贫血，LDH正常，铁蛋白升高，仍需考虑该疾病可能，如淋巴瘤，可进一步行PET/CT、骨髓穿刺活检等以明确。
其他：如药物热、坏死性淋巴结炎、结节病等，表现为发热、淋巴结肿大，可伴有关节炎，必要时进一步行淋巴结活检。
四、进一步检查、诊治过程和治疗反应
2021-01-25 仍每日高热，反复诉头痛，头颅增强MRI：垂体较饱满，其余脑内未见明显异常；行腰穿检查：压力135mmH2O，红细胞1/mm3，白细胞1/mm3，蛋白0.21g/L，葡萄糖3.2mmol/L，腺苷脱氨酶1U/L，细菌涂片及培养、真菌涂片及培养、抗酸涂片均阴性
2021-01-25 甲泼尼龙加量至40mg qd；
2021-01-28 仍反复高热，PET/CT、骨穿、淋巴结活检未明确发热靶点及原因，抗感染、激素效果治疗均不佳，行多学科讨论（MDT），意见：目前无明确感染性疾病及恶性肿瘤性疾病依据，不典型成人Still病可能大，建议淋巴结活检进一步排查肿瘤等发热原因，治疗上增加糖皮质激素剂量或加用IL-6受体拮抗剂（托珠单抗）治疗。如无禁忌，可酌情加用环孢素50mg bid。
2021-01-28 停用抗菌药物，激素加量至甲泼尼龙40mg q12h；
2021-01-29 请整形外科协助行右侧颈淋巴结活检，淋巴组织细菌、真菌涂片及培养阴性，涂片找抗酸杆菌阴性；病理（02-04回报）：反应性增生。
2021-01-29 患者仍有发热，予以托珠单抗（雅美罗）400mg静滴治疗1次，过程顺利；
2021-01-30 体温降至正常，02-01 甲泼尼龙减量至40mg qd；
2021-02-02 复查WBC 14.11X109/L ，CRP 17mg/L，PCT 0.08ng/ml，铁蛋白348ng/mL，较前明显下降，改甲泼尼龙+环孢素口服出院。
住院期间体温单及用药情况
五、最后诊断与诊断依据
最终诊断
成人Still病诊断依据
患者年轻女性，以发热3周余起病，诉有头痛、咳嗽、乏力，伴双膝关节疼痛，查白细胞、CRP、铁蛋白升高，合并贫血、反应性血小板增多，ANA 1:100，RF、ANCA阴性，IL-6明显升高，PET/CT见多发淋巴结增大和脾稍大，予多种抗菌药物治疗无效，行骨穿+活检及淋巴结活检未见肿瘤性疾病证据。使用大剂量激素及IL-6受体拮抗剂治疗后体温转平，故考虑该诊断。六、经验与体会
虽然现代诊断技术和治疗水平不断提高，发热待查仍然是内科医生的巨大挑战。引起经典型发热待查的原因有近200种，主要分为以下四类：感染性疾病、非感染性炎症性疾病、肿瘤性疾病、其他（药物热、亚甲炎、坏死性淋巴结炎等）。发热待查因涉及疾病谱广，故需相关兄弟科室协助诊治，该例患者经过多学科的会诊及讨论（血液科、风湿科、影像科、病理科），尽早诊断及治疗。
成人Still病（adult Still's disease, ASD）是一种排除性诊断，诊断依据是存在特征性临床表现和实验室检查结果，如每日发热、关节炎、一过性皮疹，以中性粒细胞为主的白细胞增多和血清铁蛋白明显升高；并且排除可能与ASD混淆的感染性、恶性、自身免疫性和其他疾病。该患者不具有一过性随发热出现的皮疹，经过PET/CT、骨穿、腰穿、淋巴结活检排除感染和肿瘤性疾病故予诊断。
托珠单抗是一种人源抗IL-6受体抗体，可用于糖皮质激素效果欠佳的难治性活动性ASD患者，有助于较快达到病情缓解和后续激素减量。该患者应用甲泼尼龙剂量增加至80mg/d仍每日高热，体温控制不佳；结合患者IL-6水平明显升高，予以加用托珠单抗治疗后第二天体温即降至正常，未再发热，炎症标志物和铁蛋白也下降明显。
ASD是一种少见的全身炎症性疾病，其非特异性表现常导致诊断延迟和并发症。对于发热待查的疾病诊断，需拓宽思路，需考虑少见疾病的可能性。早期排除其他病因明确诊断后，一线治疗失败时，及时联合生物制剂治疗，取得满意效果。
参考文献：
[1] Mimura T, Kondo Y, Ohta A, et al. Evidence-based clinical practice guideline for adult Still's disease. Mod Rheumatol. 2018 Sep; 28(5): 736-757.
[2] Kaneko Y, Kameda H, Ikeda K, et al. Tocilizumab in patients with adult-onset still's disease refractory to glucocorticoid treatment: a randomised, double-blind, placebo-controlled phase III trial. Ann Rheum Dis 2018; 77:1720.
[3] Laskari K, Tektonidou MG, Katsiari C, et al. Outcome of refractory to conventional and/or biologic treatment adult Still's disease following canakinumab treatment: Countrywide data in 50 patients. Semin Arthritis Rheum. 2021 Feb; 51(1): 137-143.
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图文：小小
发表于 2021-9-29 08:59
