撰写：李冲（泸州市人民医院）
导言
在SARS-CoV-2疫苗接种运动启动后，欧洲报告了罕见且严重的血栓性事件，如脑静脉窦血栓形成（CVST）和内脏静脉血栓形成（SVT），以及其他自身免疫性不良反应，如免疫性红细胞减少症或血栓性微血管病，这与某些SARS-CoV-2疫苗有关，此事引起民众和医学界及大的担忧甚至恐慌。在概述了我们对这些极其罕见且严重的血栓性事件的了解之后，本文提供解决问题的答案。当然，还有许多问题需要通过合作、跨国、前瞻性的研究进一步探讨。同时，我们必须学会通过持续的药物安全监视和适当的管理，更好地应对这些罕见并发症的后果。
1.不同类型的SARS-CoV-2疫苗：事实和意义
从COVID-19大流行开始到2021年4月，全世界记录了超过1.5亿病例和300万死亡，造成经济和社会活动中断，威胁生命财产安全，并带来心理上的严重后果。限制病毒传播和使用有效的疫苗的已成为控制这一大流行的唯一真正解决办法。大多数疫苗研发人员选择的策略是开发针对一部分刺突蛋白（使SARS-CoV-2与血管紧张素转换酶-2的膜受体结合从而促进病毒侵入的蛋白）的抗体。值得注意的是，这些疫苗还通过作用于树突状细胞和T细胞（如细胞毒性T细胞和T辅助淋巴细胞）来促进细胞免疫的发生。
迄今为止，世卫组织注册了240个候选疫苗：63个在临床评估阶段，177个在临床前阶段，11个在至少一个国家获得批准。
2.血栓形成和疫苗：非常罕见的事件
最近在英国和欧洲报道了阿斯利康疫苗（Vaxzevria/ChAdOx1-nCoV-19/AZD1222）与罕见血栓形成病例之间的关联。在英国、德国、奥地利和挪威，接种疫苗后的几天内（4至24天内），出现了异常部位形成血栓的病例，如脑静脉窦、内脏静脉或肺血栓。作者建议将它们归为“VITT”（疫苗诱导免疫性血栓性血小板减少症）的缩写。所有这些数据都表明，在感染SARS-CoV-2及其相关疾病（COVID-19）期间，未接种疫苗的血栓形成发生率至少是接种疫苗后的百倍。在迅速实施大规模疫苗接种计划的国家（以色列、英国和美国），与COVID-19相关的发病率和死亡率已大大降低，每天至少挽救数百人的生命。这一惊人成就应与疫苗接种后极低的血栓性事件风险相权衡。
3.保护原则
“放弃不是解决方案！”。所有科学学会和血栓治疗专家都强调继续进行疫苗接种计划的价值，以保护患者免受COVID-19侵害，并减缓病毒传播，尤其是变异病毒的传播。
如果不接种疫苗，则患者暴露于感染性SARS-CoV-2的环境中，情况会比疫苗产生炎症和免疫刺激作用更遭。同时，需要为60岁以下合并症（癌症、心血管疾病、肾或肝功能不全、使用免疫抑制剂、肥胖、糖尿病等）的患者提供有效的疫苗保护。对于因磷脂综合症或其他原因而接受长期抗凝治疗的患者，也是如此。需要更多有关潜在危险因素的信息，更好的了解疫苗如何诱导这些血小板活化抗体，但需要群体免疫。
4.教育原则
对于那些还没有接种疫苗的人、大众媒体和其他意见领袖（教师、大型工作场所的主管、宗教领袖），要有更多如何让他们安心接种并推广疫苗方法。接触接种者并报告可疑症状的急诊医生和护士如何识别和处理VITT，专家和科学协会提出了各种指南。必须将这些信息讲得简单易懂，使每个人都了解，就不至于恐慌。应该提出广泛、全面和简化的信息识别是否患VITT，就像大众能够识别是否患中风一样，例如“ BEFAST”的缩写：
B-平衡：注意突然失去平衡，伴有严重的头痛或头晕
E-眼睛：双眼或视力模糊，眨眼时不会消失
F-昏厥：丧失意识
A–腹痛：剧烈而持续的疼痛，腹泻、恶心、呕吐、血便或柏油样便
S-肿胀：手臂或腿部水肿伴或不伴颜色改变，呼吸短促伴胸痛
T-时间：这些症状在接种疫苗后4到28天之间出现。它们可能与血栓形成和血小板减少有关
将这种临床怀疑与更快速的鉴定和适当的治疗措施相结合，将有助于重新建立对疫苗接种策略的信心，并降低死于这种罕见的VITT综合征的风险。
5.警惕原则
所有SARS-CoV-2疫苗都具有血栓形成的风险吗？数十种不同类型的COVID-19疫苗正在研制中，包括灭活疫苗、减毒活疫苗、病毒载体疫苗和核酸疫苗。似乎使用腺病毒和含有来自刺突蛋白的遗传物质的疫苗最有可能导致炎症反应和全身刺激，并伴有症状：注射部位疼痛和压痛、头痛、疲劳、肌肉疼痛、全身不适感、寒战、发烧，关节疼痛和恶心。对于大规模注射疫苗应保持警惕，这也基于使用各种腺病毒载体。到目前为止，还没有关于使用不同腺病毒（Ad26和Ad5-CoV2-S）的Sputnik V疫苗有任何血栓风险的报道。那么mRNA疫苗是否具有更强的针对性和更少的血管副作用。事实上，接种这些mRNA疫苗的患者中也有罕见的血栓形成病例的报道。没有“零风险”，无论使用何种疫苗，我们都必须对所有患者进行监管。
6.预防原则
开处方时，我们需要告知、安抚和支持我们的患者。基于这些观察结果，我们提出了一种疫苗接种患者的追踪方法。安全决策有10点准则。
1. 在三角肌中进行肌肉注射，而不是在血管内进行，并在肌肉的下部位置进行注射。注射本身可能会造成伤害，它并不像人们认为的那样无妨。
2. 检查是否有明显疼痛的广泛瘀斑或局部紫癜反应。
3. 注意可能出现轻微的全身症状、低热或肌肉酸痛，这些症状与预期的炎症反应和免疫系统的刺激有关，并且因受试者而异。建议患者多喝水，出现流感样症状时服用扑热息痛，并咨询医生。这些症状在48至72小时内缓解。
4. 如果接种疫苗4天以后一旦出现或持续出现临床症状，应立即咨询医生或到医院就诊，包括剧烈而持续的头痛、头晕、视力障碍、语言障碍、急性疼痛或肌肉疼痛加重、肢体水肿提示静脉炎、肢体温度明显变化（热或冷）、呼吸困难、心律突然加速。出现不寻常的出血症状，尤其是瘀点，也要有同样的意识。为了进行有效的检查，应将表现出提示性症状的患者的门槛降低，以便立即进行彻底检查。
5. 体格检查后开始实验室检查：血小板计数、D-二聚体（> 1000 ng / ml）和血细胞的全血细胞计数可排除血小板消耗（Plts <120 G / L）或纤蛋白原减少（<2 g / L）的弥散性血管内凝血的高凝状态（根据临床情况，可能需要进行其他测试，例如C反应蛋白、抗磷脂抗体（抗心磷脂、抗betaGP1）、筛查狼疮抗凝血剂、抗核抗体、ADAMTS13…）。
6. 通过在各个部位成像（静脉超声，MRI，CT血管造影）检测血栓形成。
7. 通过ELISA分析（Lifecodes PF4 IgG（Immucor）或Asserachrom HPIA – IgG（Stago））筛选肝素-PF4抗体来检查血小板减少症（血小板<120 G / L）时的HIT。通过在PF4的存在下进行快速功能测试（肝素诱导的电凝法（HIMEA）或流式细胞术）评估这些抗体激活血小板的能力。
8. 根据治疗的有效性、经验和密切生物学监测的可能性，使用注射性抗凝剂（磺达肝癸钠、达那普利、阿加曲班）实施有效的非肝素抗血栓治疗。根据临床情况和进展，可以改用口服抗凝剂（达比加群、利伐沙班、阿哌沙班）。
9. 发生严重血栓事件时，将免疫球蛋白（1g/kg）与抗血栓药物联合输注48小时（以占据自身抗体细胞对接的CD32膜位点，从而限制导致血栓前事件的细胞应激性）。类固醇或血浆置换也是减少这些自身抗体的选择。有趣的是，提议将Bruton酪氨酸激酶（Btk）抑制剂、CD32的靶向激活，以及用于B细胞恶性肿瘤治疗（例如ibrutinib），作为VITT的另一种潜在治疗选择。
10. 向药物警戒当局报告已证实的严重事件。
在了解了需要完成的事情之后，让我们来看看哪些事情不能做：
1. 预防血栓（低分子量肝素或直接口服抗凝剂）或阿司匹林的系统管理
2. 疫苗接种前系统筛查血栓性疾病
3. 疫苗接种后抗PF4抗体的检测
4. 疫苗接种前后D-二聚体变化监测。
5. 疫苗接种前后全身进行静脉超声检查
6. 有血栓形成史时应停用SARS-CoV-2疫苗
7. 自身免疫性疾病时应停用SARS-CoV-2疫苗
8. 有HIT病史时应禁止接种SARS-CoV-2疫苗，但由于潜在的“遗传易感性”，最好选择mRNA疫苗
9. 有过敏史时禁止接种SARS-CoV-2疫苗。
10. 在免疫性血小板减少症（ITP）的情况下，禁止SARS-CoV-2疫苗接种。
结论
欧洲药品管理局的科学评估得出结论，安全有效地使用了COVID-19疫苗，最新数据并没有改变药物警戒风险评估委员会（PRAC）的建议。在国家疫苗接种运动中，必须考虑大流行情况和每个成员国中疫苗的供应情况。所有疫苗都必须在严密的监督下使用，并应提供适当的医疗手段。大多数国际医学科学协会，包括国际血栓与止血协会（ISTH）和世界卫生组织（WHO），都发布了声明，鼓励继续使用阿斯利康疫苗。任何预防药物的作用是提供安全保护和控制潜在不良事件，尽管后者是医疗决策风险的一部分。禁止不是一种选择，会无法为仍然处于危险中的人们提供援助。在我们的公共卫生使命中，提高警惕和多了解他人的做法是最好的解决方案。
文献来源：Elalamy I, Gerotziafas G, ALAMOWITCH S et al. SARS-CoV-2 vaccine and thrombosis: Expert opinions. Thromb Haemost 2021. doi: 10.1055/a-1499-0119
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发表于 2021-9-20 18:43:10
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