作者：姚雨濛 金文婷 马玉燕
审阅：胡必杰 潘珏
一、病史简介
患者，男性，49岁，江西人。2021-01-07入住中山医院感染病科。
主诉：咳嗽、咳痰1月余。
现病史：
2020-11 无诱因出现咳嗽，阵发性，伴咳少量灰色痰，无发热、咯血、盗汗消瘦等，未就诊。2020-12-15 咳嗽无好转，至当地市立医院呼吸科就诊，查胸部CT：“右肺下叶炎症”，予头孢克肟抗感染10天，仍咳嗽。
2020-12-26 当地住院，查血红蛋白: 140g/L，白细胞计数: 5.81X10^9/L，N 55.3%；CRP：3mg/L；ESR: 4mm/H；PCT：0.048ng/ml；痰涂片找抗酸杆菌（-）。予哌拉西林/舒巴坦联合左氧氟沙星、后联合莫西沙星抗感染，咳嗽、咳痰稍好转。2021-1-4复查胸部CT示右下肺结节，较前片稍增大。为进一步诊治收入我科。
病程中，精神睡眠可，二便如常，体重下降不明显。
既往史：否认高血压、糖尿病等慢性病史；哥哥因结肠恶性肿瘤去世。
二、入院检查(2021-01-07)
【体格检查】
【实验室检查】
血常规：WBC 7.35×10^9/L，N 51.9%，HB 146g/L，PLT 227X10^9/L。
炎症标志物：hsCRP <0.3mg/L，ESR 13mm/H，PCT 0.06ng/ml。
生化：ALT/AST 17/19U/L；Alb 47g/L；Cr 76μmol/L。
出凝血功能、D二聚体：均正常范围。
T-spot A/B 4/2; 、血隐球菌荚膜抗原：阴性。
肿瘤标志物：CEA、AFP、CA72-4、CA19-9、NSE 、SCC、Cyfra211均阴性。
自身抗体：ANA 1：100，余ENA、ANCA均阴性。
【辅助检查】
三、临床分析
病史特点：患者中年男性，亚急性病程，主要表现为咳嗽、咳痰，无发热等毒性症状，胸部CT见第右下肺结节，长径约2.1cm，呈实性、类圆形，伴血管穿行，查血WBC、ESR、CRP、PCT正常范围，ANA1:100，余自身抗体均阴性，肿瘤标记物、T-SPOT、G试验、隐球菌荚膜抗原等均阴性，先后头孢克肟、哌拉西林/舒巴坦+左氧氟沙星、哌拉西林/舒巴坦+莫西沙星抗感染治疗共3周，病灶稍增大。慢性孤立肺结节的诊断与鉴别诊断如下：
原发性肺癌：患者中年，亚急性起病，无发热，炎症标记物正常，胸部影像学提示孤立实性肺结节，直径>2cm，虽肿瘤标记物正常，原发性肺癌等肺恶性肿瘤不除外。但病灶短期内稍增大，为不支持点。可进一步行病灶活检以明确诊断。根据病灶部位、大小与可及性，可选择经皮肺穿刺活检。
肺隐球菌病：本患者无发热等中毒症状，肺内病变为位于胸膜下的孤立结节，缓慢生长，虽隐球菌荚膜抗原阴性，肺隐球菌病不除外。肺组织活检送病理以及PAS、六胺银染色、真菌培养、病原学mNGS可帮助明确诊断。
其它肺真菌病：如肺曲霉病、组织胞浆菌病、粗球孢子菌病等。可无明显毒性症状，也可表现为缓慢生长的孤立肺结节。本患者无美洲等地旅游史，组织胞浆菌病、球孢子菌病可能性很小。明确或排除诊断，有赖于肺结节病灶活检送组织病理、真菌培养、微生物mNGS检测等技术。
分枝杆菌肺病（结核或非结核分枝杆菌）：患者一般情况良好，抗细菌治疗后病灶无好转，肺结核或非结核分枝杆菌肺病不除外，但T-SPOT.TB阴性，且病灶非多发性、无卫星灶，分枝杆菌肺病可能性小，可进一步行痰涂片找抗酸杆菌、痰分支杆菌培养、肺组织活检送病理、抗酸染色及分枝杆菌培养、PCR等协诊。
肺良性肿瘤：患者一般情况良好，抗感染后病灶无明显改变，较常见的错构瘤以及较少见的纤维瘤、平滑肌瘤、肺细胞瘤等肺良性肿瘤不除外，明确诊断依赖组织病理检查。
四、进一步检查、诊治过程和治疗反应
2021-01-08 行CT引导下经皮肺穿刺活检， 病灶组织送检 微生物涂片+培养、病原学mNGS。术后患者出现咯血，共咯鲜血50ml，予止血治疗后咯血停止。
2021-01-08 痰找脱落细胞，未见明确恶性肿瘤细胞。
2021-01-09 右下肺病灶初步病理回报：肉芽肿性病变，其间见可疑孢子样结构。
2021-01-11 病理补充报告：肉芽肿性病变，其间见可疑孢子样结构，特殊染色查见阳性菌（六胺银+），符合真菌感染，倾向隐球菌感染。
出院后随访：
五、最后诊断与诊断依据
最后诊断：
肺新生隐球菌病诊断依据：
中年男性，亚急性起病，主要表现咳嗽、少许灰痰，无发热等毒性症状，胸部CT示右下肺类圆形结节灶。肺穿刺病理为肉芽肿性病变，其间见孢子样结构，PAS（+）。肺组织mNGS检出新生隐球菌，种严格序列220条；肺组织培养新生隐球菌阳性。抗细菌治疗无效，经氟康唑抗真菌治疗后，右肺病灶逐渐吸收好转，故肺新生隐球菌病诊断明确。六、经验与体会
本例患者亚急性起病，无发热等中毒症状，胸部影像学表现为孤立肺结节，短期内稍增大，需与肺恶性肿瘤、其它感染性肉芽肿以及肺良性肿瘤相鉴别，早期进行组织病理学检查对明确诊断意义大。可惜本例早期按社区获得性肺炎抗细菌治疗，而未按肺结节进行鉴别诊断。
隐球菌病是由酵母样真菌新型隐球菌或哥特隐球菌引起的侵袭性真菌感染，引起的疾病谱主要包括中枢感染和肺部感染，少数情况下可引起皮肤软组织感染。由于肺隐球菌病在免疫功能正常的患者中影像学表现多样，常表现为胸膜下单发或多发、无钙化的结节，大叶性肺炎、或肺门或纵膈淋巴结肿大，单发肺结节不多见，易因疑诊为肺癌而接受不必要的外科手术切除。本例通过直接经皮肺穿刺活检，避免了更有创伤性的外科手术活检，最终通过组织病理学及联合微生物学检测快速得到了确诊。
除组织病理、真菌培养和基因检测外，本病的诊断技术还包括隐球菌抗原检测。对于免疫抑制患者的新型隐球菌肺病以及所有免疫功能的哥特隐球菌肺病患者，血清隐球菌抗原检测往往阳性（HIV感染者抗原基本均阳性，其它免疫抑制状态者阳性率56-70%）。然而正如本例患者中见到的，对于免疫正常的新生隐球菌肺炎病例，血清隐球菌抗原检测敏感性较差。此外，研究提示监测抗原滴度也不能用于指导治疗疗程。
隐球菌病的治疗需依据感染部位和免疫状态等综合评估选择。对于无肺外播散的轻-中度肺隐球菌病患者，首选氟康唑（每日6mg/kg，口服）治疗，疗程6-12月。本例遵指南推荐意见，根据患者体重，选择了氟康唑500mg qd治疗，并进行了药物谷浓度监测，尽管隐球菌体外药敏结果显示氟康唑MIC值为16mg/L，系剂量依赖性敏感（SDD），但我们采用稍高的常规剂量，在短期内也取得了很好的临床治疗效果。当然，根据体外药敏试验结果，今后类似病例如采用较低MIC的伏立康唑或伊曲康唑，是否能在更短时间取得更佳的治疗效果，值得研究。
参考文献
1. MacMahon H, Naidich DP, Goo JM, et al. Guidelines for Management of Incidental Pulmonary Nodules Detected on CT Images: From the Fleischner Society 2017. Radiology. 2017;284(1):228-243.
2. Perfect JR, Dismukes WE, Dromer F, et al. Clinical practice guidelines for the management of cryptococcal disease: 2010 update by the infectious diseases society of america. Clin Infect Dis. 2010;50(3):291-322.
3. Mazzone PJ, Gould MK, Arenberg DA, et al. Management of Lung Nodules and Lung Cancer Screening During the COVID-19 Pandemic: CHEST Expert Panel Report. Chest. 2020;158(1):406-415.
4. Baddley JW, Perfect JR, Oster RA, et al. Pulmonary cryptococcosis in patients without HIV infection: factors associated with disseminated disease. Eur J Clin Microbiol Infect Dis. 2008;27(10):937-943.
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