氟喹诺酮类药物临床应用进展

星火

80年代后期氟喹诺酮类药物大量开发研究并广泛应用于临床。本类药物具有抗菌谱广、抗菌作用强、组织内和细胞内药物浓度高、血半衰期较长、使用方便、患者耐受性好及价格相对较低等特点，因此成为医药工业开发研究的热点。目前已在临床上广泛应用的品种不下10余种，如诺氟沙星、氧氟(及左氧氟)沙星、环丙沙星等。但上述品种尚存在一定不足之处，如对一些临床重要的革兰阳性病原菌(如肺炎球菌、化脓性链球菌、肠球菌)作用较差；对厌氧菌和细胞内病原(衣原体、支原体、军团菌、分支杆菌等)的作用较差；有的品种与其他药物间有较多的相互作用等。因此目前氟喹诺酮类主要用于治疗革兰阴性杆菌和绿脓杆菌感染。
    针对以上缺点，研究者致力于对氟喹诺酮类的结构加以改变，使之在基本保持对革兰阴性杆菌及绿脓杆菌强大抗菌活性的基础上，显著增强其抗革兰阳性菌、厌氧菌和细胞内病原的活性，并改善其药动学性质和尽可能减少某些不良反应。新开发的品种并且已经进入临床研究阶段的也在10种以上。
新品种中左氧氟沙星(levofloxacin)的抗菌谱与氧氟沙星相仿，其抗菌活性约比后者强1倍，不良反应(尤其对中枢神经系统)亦较氧氟沙星轻。司帕沙星 (sparfloxacin)对肺炎球菌(青霉素敏感及耐药株、红霉素耐药株)及环丙沙星敏感葡萄球菌等均具良好作用，但耐甲氧西林葡萄球菌通常耐药；对肺炎支原体、肺炎衣原体、嗜肺军团菌、结核杆菌(含多重耐药株)和其他分支杆菌亦有良好活性。其敏感临界浓度为≤1 mg/L。血清蛋白结合率40％，血半衰期15～20小时。主要在肝脏代谢，成人剂量每日1次，200～400 mg。中度以上肾功能
减退者应适当减量。本品引起光敏反应发生率较高，美国报道7.9%，其中10%～15%的患者需住院治疗。因此美、法等国家已向医师发出警告，用药期间及停药后3～5日内需严格避光(紫外线、日光及自然光)，并限用于院外肺炎及鼻窦炎，在美国，慢性支气管炎急性发作也在限用之列。
　　曲伐沙星(trovafloxacin)对肠杆菌科细菌和绿脓杆菌的作用与环丙沙星相似或略低，对肺炎球菌(青霉素敏感或耐药)、化脓性链球菌、葡萄球菌(包括耐甲氧西林但环丙沙星敏感菌株)和部分粪肠球菌有良好活性；流感杆菌、莫拉卡他菌、肺炎支原体及其他支原体属、军团菌、肺炎衣原体、沙眼衣原体、幽门螺杆菌及厌氧菌等亦对本品敏感。其前体药阿拉沙星(alafloxacin)静脉给药后在血清中迅速水解成曲伐沙星而起作用。曲伐沙星的蛋白结合率70％，主要在肝脏代谢，23％经肾,63％经粪排出。血半衰期10小时。用于各种感染13 000余例，获良好疗效。本品可适用于院内、外呼吸道感染、单纯性尿路感染、外科及皮肤软组织感染、腹腔感染、性传播疾病等。成人用量200～300 mg/d，每日1次静脉或口服。眩晕发生率较高(11%)，其中2％需停药。
格帕沙星(grepafloxacin)对肠杆菌科细菌和绿脓杆菌作用与环丙沙星相似或略差，对呼吸道病原体均有强大作用，对葡萄球菌［甲氧西林敏感的金黄色葡萄球菌(MSSA)］、淋球菌、沙眼衣原体亦有良好作用，其敏感临界浓度为≤2 mg/L，呼吸道组织内药浓度极高，血半衰期11～12.5小时。成人日用量300～600 mg，每日1次。光敏及抽搐等少见。
加替沙星(gatifloxacin)对肠杆菌科细菌的作用与环丙沙星相似或略差，对绿脓杆菌的作用为后者的1/4，对各种呼吸道病原、革兰阳性菌中 MSSA及粪肠球菌、厌氧菌均有良好作用。血清蛋白结合率20%，主要经肾脏排出(80%～90%)血半衰期8小时。临床试用于1 700余例院内、外呼吸道感染及泌尿生殖系、皮肤软组织及耳、鼻、喉等感染，获良好疗效。成人剂量每日400 mg。
莫西沙星 (moxifloxacin)对肠杆菌科细菌、绿脓杆菌的作用分别为环丙沙星的1/2和1/8，但对革兰阳性菌具强大活性，对MSSA和耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(MRSA)的抑制90%细菌所需最低抑菌浓度的最高值(MIC90)分别为0.06 mg/L和4 mg/L，对肺炎球菌(青霉素敏感和耐药)、各组链球菌、粪肠球菌、屎肠球菌、幽门螺杆菌、结肠弯曲菌、肺炎支原体、肺炎衣原体、分支杆菌属、厌氧菌及嗜麦芽窄食单胞菌等均有良好作用。血半衰期12小时，口服后吸收约82％。成人用量1日1次，400 mg。其临床试验在进行中(Ⅲ期)。
克林沙星 (clinafloxacin)对肠杆菌科细菌和绿脓杆菌的作用与环丙沙星相似或略强，对革兰阳性菌有强大抗菌作用，对非发酵菌、嗜麦芽窄食单胞菌、幽门螺杆菌和厌氧菌亦有强大作用。血半衰期6小时，约50％由肾排出。成人用量每日200 mg，分1～2次。临床试验在进行中，实验动物中本品光敏反应发生率高。
Du-6859a的体外抗菌谱和抗菌作用与克林沙星相似，对肠杆菌科细菌及绿脓杆菌作用与美罗培南相仿，与其他新品种不同的是，某些耐氟喹诺酮类革兰阴性杆菌对本品仍敏感。其临床试验在进行中。
国内80年代初诺氟沙星应用于临床，此后氟喹诺酮类各种品种在临床迅速广泛用于治疗各种感染。1989年首次报道氧氟沙星用于治疗耐药性伤寒获满意疗效。目前本类药物已成为治疗伤寒的首选药物(儿童除外)。国内曾对环丙沙星、氧氟沙星等常用品种在正常成人、老年人、孕妇、乳妇和肾功能衰竭等患者中进行系统临床药理学研究，指导临床合理用药。1992年以来，临床分离的大肠杆菌对本类药物的耐药率高达50%以上，此外，葡萄球菌、绿脓杆菌等的耐药性也有显著增加；对耐甲氧西林金黄色葡萄球菌和绿脓杆菌耐喹诺酮类的机制进行了研究。对新品种的研制亦在进行中。
　　氟喹诺酮类的不良反应大多程度较轻，易为患者耐受，由于化学结构的差异，不同品种引起不良反应的种类和程度有较大差异。较严重的不良反应有：
(1)关节病变：主要在幼龄动物中出现关节软骨损害，但在人类应用中未证实。
(2)中枢神经系统症状：如眩晕、失眠、抽搐及精神异常等，产生的机制与药物抑制γ-氨基丁酸(GABA)与其受体部位的结合有关，以洛美沙星引起者较多见。抽搐亦可发生在本类药物与茶碱或非甾体抗炎药合用时，以伊诺沙星及洛美沙星较显。
    (3)光敏反应多见于氟罗沙星、洛美沙星和司帕沙星，尤以后两者引起者程度较严重。最近实验动物中洛美沙星可诱发皮肤癌，美国亦已向医师发出通知。
(4)心电图QT延长的机制和临床意义尚不清楚，见于司帕沙星和格帕沙星，用药期间应避免与氨碘酮等抗心律失常药或卤泛群同时应用。英国已就司帕沙星的潜在心毒性向医师发出警告和限制使用的措施。
(5)肌腱炎少见，较多发生于培氟沙星用药过程中，大多发生于跟腱，约半数为双侧，合用皮质激素为危险因素，严重者可引起跟腱断裂。可能与本类药物引起肌腱的胶原组织缺乏和缺血性坏死有关鉴于各种品种均可引起这一反应，美国FDA不久将在药品说明书中对此提出警告。
(6)替马沙星引起的溶血、肝肾功能损害和低血糖(即替马沙星综合征)，已导致2例死亡，该品种上市后不到6个月即从临床撤销。血糖降低亦见于应用格帕沙星后。
    氟喹诺酮类在儿童中的应用一直是临床关注的问题。本类药物在幼龄动物中引起的软骨损害限制了儿童患者的使用；但在出于同情心而应用环丙沙星的不少儿童患者中虽有关节痛的报告，未见关节炎发生。用药后发生关节痛者以培氟沙星最多，发生率约11％(0～47%)，但关节炎和软骨损害少见。目前多数学者认为，本类药物不宜常规用于各种小儿感染，尤其是已知有其他有效且安全的治疗药物者。但在儿童的某些特殊适应证，目前尚无其他安全有效药物者，在充分权衡利弊后采用氟喹诺酮类药物是合理的。例如由敏感细菌(包括绿脓杆菌)所致的肺囊性纤维化患者肺部感染急性发作、慢性化脓性中耳炎，肠道感染中耐药伤寒、菌痢和霍乱，骨髓炎、粒细胞减低患者预防脑膜炎(流行性脑膜炎、B组流感杆菌所致者)、复杂性尿路感染等。但仍需进行严格对照试验，以确定其治疗作用和远期安全性 (骨、关节)。氟喹诺酮类在儿童中的应用今后可能会逐步扩大
    随着氟喹诺酮类新品种的抗菌谱显著扩大，其临床应用的适应证亦将进一步扩大。除用于革兰阴性杆菌和绿脓杆菌感染外，临床试验中已用于各种社区获得性上、下呼吸道感染，如链球菌性咽炎、扁桃体炎、鼻窦炎、中耳炎、慢性支气管炎急性发作及肺炎等，包括耐青霉素肺炎球菌所致的下呼吸道感染；腹膜炎及腹腔、盆腔感染；病原未查明严重感染的经验治疗等。此外，某些对常用药物耐药的细菌所致感染，本类药物亦有应用的可能，如耐甲氧西林葡萄球菌、嗜麦芽窄食单胞菌以及肠球菌属等。
细菌耐药性是本类药物面临的另一严重问题。细菌对新品种的耐药机制与其他同类品种相同，主要是细菌旋转酶与拓扑异构酶的突变(以前者为主)，细胞渗透性改变和细胞膜外排系统亦起重要作用。不同品种间有很高程度的交叉耐药性。某些新品种虽对某些耐喹诺酮类菌株仍有良好作用,但远期的发展尚难预料。防治措施包括细菌耐药性监测，制订合理用药的策略和指导原则，避免选用对该病原菌无活性或仅具轻度活性的品种，以免导致耐药菌产生，以及限制本类药物在农业、畜牧业等方面的应用等。
作者单位：200040 上海医科大学附属华山医院、上海市抗生素研究所

星火

大型前瞻性研究：左氧氟沙星引发儿童肌骨骼症状


www.docguide.com 新闻报道，包括左氧氟沙星在内的氟喹诺酮类药物尚未被广泛推荐用于儿童，因为幼小动物实验研究证实其可能会增加氟喹诺酮相关的软骨损伤风险。为了评估儿童使用左氧氟沙星的相关风险，强生公司等研究单位进行了一项大型前瞻性研究。结果发现，通过非盲性、前瞻性评估发现，一项或多项肌骨骼症状的发生率，左氧氟沙星治疗组比非喹诺酮治疗组儿童要高，且有统计学意义。

研究的安全性数据来自于三项药效试验之一的儿童患者（N = 2523），且部分儿童随后也参加了一项为期一年的监测试验（N = 2233）。治疗后进行一年观测来评估儿童使用左氧氟沙星治疗的安全性和耐受性。

结果发现，随机接受左氧氟沙星治疗的儿童不良事件发生率与非氟喹诺酮类抗生素的不良事件发生率相当。根据治疗医生的评估和独立安全监测委员会数据，将肌骨骼系统相关的不良事件进一步分类为4种预先定义的肌骨骼症状（关节痛，关节炎，tendinopathy，步态异常），且认为这些症状很可能与实验动物身上观察到的氟喹诺酮相关软骨损伤有临床相关性。实验结果为，左氧氟沙星治疗期间及治疗后一个月的不良事件发生率和特点与非氟喹诺酮类抗生素相似，证明其耐受良好。但左氧氟沙星治疗组至少有一项肌骨骼症状发生率（大部分报道为关节痛）比非喹诺酮类治疗组儿童要高，治疗2个月时为2.1% ： 0.9%（P = 0.04），治疗12月时为3.4% ：1.8%（ P = 0.03)。（丁香园）

楚楚

本品引起光敏反应发生率较高，美国报道7.9%，其中10%～15%的患者需住院治疗。因此美、法等国家已向医师发出警告，用药期间及停药后3～5日内需严格避光(紫外线、日光及自然光)，并限用于院外肺炎及鼻窦炎，在美国，慢性支气管炎急性发作也在限用之列。

是不是说司帕沙星对于“院外肺炎及鼻窦炎”（在美、法）要限制性使用？在美国对于“慢性支气管炎急性发作”也要限制性使用？:loveliness:

星火

不良反应在国外是很认真负责哦!司帕沙星是否在此有改进呢?:L 请各位提供咨询,谢谢!

星火

可致光敏反应的药物有哪些
  
　　药物光敏反应是指有的病人使用某些药物后，外出活动时在短暂
接触光线后，皮肤出现刺痛感、红肿、发热、瘙痒、小水泡、疱疹等
类似于日晒斑或日光性皮炎的症状。光敏反应包括光毒性及光变态反
应。

　　可引发光敏反应的药物
　　抗微生物药物1.喹诺酮类实验结果证实萘啶酸、诺氟沙星、氧氟
沙星、依诺沙星、环丙沙星、洛美沙星、托舒沙星、氟罗沙星、司帕
沙星均可导致光敏反应。其引起光毒反应的作用强弱顺序为：司帕沙
星＞洛美沙星＞氟罗沙星＞托舒沙星＞环丙沙星＞依诺沙星＞诺氟沙
星＞氧氟沙星＞左氧氟沙星。
　　2.四环素类该类药物引起的光敏反应类似于轻至重度烧伤。使用
去甲金霉素的光敏反应发生率尤其高。可引起光敏反应的其他四环素
类药物为金霉素、多西环素、土霉素、盐酸美他环素、米诺环素。
　　3.其他磺胺类的磺胺嘧啶，抗真菌药（如灰黄霉素、酮康唑、伊
曲康唑），抗结核药（如吡嗪酰胺、对氨基水杨酸钠），氨基糖苷类
（如链霉素、卡那霉素、庆大霉素），以及氯霉素均可以引起光毒性
反应。
　　非甾体抗炎药双氯芬酸钠、布洛芬、罗非昔布、保泰松、萘普生、
吡罗昔康、萘丁美酮等。
　　心血管用药胺碘酮、奎宁、奎尼丁及硝苯地平等。
　　中药由于历史条件的限制，中药引起光敏反应目前报道较少，主
要药物有：沙参、白芷、白鲜皮、仙鹤草、前胡、防风、荆芥、连翘、
竹黄、前胡、三九胃泰、补骨脂素、雷公藤多苷、珍菊降压片、复方
罗布麻片、马齿苋、紫云英等。
　　抗抑郁药和吩噻嗪类抗精神病药包括氯丙嗪、丙氯拉嗪、奋乃静、
三氟拉嗪、甲硫哒嗪、丙咪嗪、地昔帕明等。长期使用该药可见患者
身体光照部位出现灰蓝或紫色色素沉着。
　　利尿药氢氯噻嗪（双克）、呋塞米（速尿）、氨苯蝶啶等文献报
道所致光敏反应皮肤损害的形态多种多样，可表现为红斑、皮炎、红
斑狼疮样反应等。
　　其他抗纤维化药物吡非尼酮；降糖药格列本脲、格列吡嗪；抗肿
瘤药如柔红霉素、甲氨蝶呤、长春碱等对光较敏感，服用后易出现光
敏感性皮炎。镇静催眠药氯氮（草字去早加卓）致光敏反应亦有报道。

　　如何防治
    用药前了解是否有光敏反应史。如果服药后晒太阳而出现过敏，
需在皮肤最初出现麻刺感或红斑时，立即躲避阳光，用冷水湿敷红肿
发热部位。对已发生光毒性反应的患者，在症状未消失时及症状消失
后5日内，仍不能接受太阳光或紫外线照射，以免再次发生光毒性反
应。而易感人群在使用有光毒反应的药物期间，外出应特别注意皮肤
防护，可选用防晒指数高的防晒霜，或者打遮阳伞。
　　在使用喹诺酮类等药物期间及停药后5日内，应避免接触阳光或
紫外线，如出现光毒性反应或皮肤损伤，应立即停用药物，并去皮肤
科就诊，不要自作主张乱用药，以免延误病情。
　　如果担心服用药物后发生日晒过敏，可以使用羟氯喹来预防。如
果已经发生过敏，可以口服皮质类固醇如氢化可的松，能较快减轻过
敏反应。        湖北十堰东风总医院药学部陈富超方宝霞 (2007.07.04  5版)

星火

最大跨国抗生素试验结果公布


盐酸莫西沙星对抗慢支疗效出色


2007.11.19  2版 健康报
作者:王雪飞

　　本报讯（记者王雪飞）11月16日，迄今为止全球最大、在门诊病
人中进行的跨国抗生素试验——GIANT研究结果在新加坡公布。该研
究提示，亚太地区慢性支气管炎急需早期干预；盐酸莫西沙星对慢性
支气管炎急性发作（AECB）的疗效出色，可以显著提高患者的生活质
量。
　　亚太慢阻肺（COPD）协作组提供的数据显示，中国内地目前有中、
重度慢阻肺（其中85％表现为慢性支气管炎）患者3816万，香港和台
湾超过77万，平均每两分钟就有5人死于该病。
　　GIANT研究于2004年2月启动。截至2007年9月，已有来自全球46
个国家的47000多名患者的数据可供分析，其中12000多名患者来自中
国。GIANT研究发现，亚太地区AECB患者的平均年龄不足60岁，略低
于欧洲或拉丁美洲；有效的诊断工具——肺活量测定在亚太地区未得
到常规应用，只有不足10％的亚太地区患者接受过肺活量测定（欧洲
为34.6％，拉丁美洲为22.4％）；抗生素盐酸莫西沙星可使亚太地区
患者因疾病症状导致日常生活受到影响的天数减少19％，因疾病症状
导致睡眠障碍的夜数减少18％，84.8％的各国医生认为它优于既往的
治疗药物。
　　以往一项随机双盲试验已证明了盐酸莫西沙星在治疗AECB中具有
的优势。然而，由于此类试验招募到的患者特征非常相似，所以不能
代表门诊病人的“真实”剖面。GIANT研究则使盐酸莫西沙星的有效
性和安全性获得了验证。

链接:http://www.39kf.com/cooperate/qk ... 5-05-12-62879.shtml

xyk2000

不错，学习下有不少收获。谢谢