开启辅助访问
切换到宽版

上海国际医院感染控制论坛

 找回密码
 注册

QQ登录

只需一步,快速开始

微信登录,快人一步

查看: 128|回复: 2

《中国慢乙肝防治指南》(2019年版)更新要点解析

[复制链接]
  • TA的每日心情
    开心
    2020-4-4 08:12
  • 签到天数: 775 天

    [LV.10]以坛为家III

    发表于 2020-3-26 08:07 | 显示全部楼层 |阅读模式
    积极治疗,优选方案,更多获益 ——《中国慢乙肝防治指南》(2019年版)更新要点解析
    国际肝病 SIFIC感染官微
    万谟彬 教授
    海军军医大学第一附属医院感染科
    2019年版《慢性乙型肝炎防治指南》[1](新版指南)对慢性乙型肝炎(CHB)抗病毒治疗的适应证、治疗药物选择以及特殊人群抗病毒治疗等均有更新。
    扩大抗病毒治疗的适应证
    新版指南关于CHB的治疗目标与AASLD、APASL和EASL等国际指南[2-4]一致,继续强调最大限度地长期抑制HBV复制,防止疾病进展,包括延缓和减少向肝硬化、终末期肝病、肝细胞癌(HCC)及死亡的发展,改善生活质量和延长生存时间[1]
    HBV DNA定量水平是抗病毒治疗适应证及疗效判断的重要指标,抗病毒治疗过程中,获得持续病毒学应答,可显著控制肝硬化进展和降低HCC发生风险。HBV DNA水平与HCC风险显著相关。我国台湾REVEAL前瞻性队列研究[5]3653名未经治疗的30-65岁CHB患者平均随访11.4年,患者的HCC发生风险随基线时的血清HBV DNA水平升高而增加。我国香港一项回顾性队列研究[6]表明,抗病毒治疗的CHB患者获得完全病毒学应答,可以显著降低HCC和肝脏相关死亡风险。韩国一项回顾性队列研究[7]也表明,CHB初治患者获得完全病毒学应答,可以显著降低HCC发生率。
    希腊一项研究[8]CHB患者进行组织学检查表明,丙氨酸氨基转移酶(ALT)升高且HBV DNA <2000 IU/mL者有62%符合治疗指征。韩国一项研究[9]12486例CHB患者观察9年的结果表明,血清ALT水平与肝脏相关死亡率呈正相关,男性和女性中预测肝脏相关死亡的ALT最佳切点值分别为>34 U/L和>30 U/L,与ALT< 20 U/L者相比,ALT为40-80 U/L[1-2倍正常值上限(1-2×ULN)]患者的肝脏相关死亡风险明显升高。因此,低病毒血症但ALT持续轻度升高的患者仍然存在疾病进展风险,应该积极考虑抗病毒治疗。
    西欧一项对HBsAg阳性代偿期肝硬化患者进行的随访队列研究[10]表明,HBV DNA阳性患者发生失代偿肝硬化和死亡的风险显著高于HBV DNA阴性者。韩国一项CHB代偿期肝硬化患者回顾性队列研究[11]表明,与HBV DNA检测不出者相比,低病毒血症(HBV DNA<2000 IU/mL)患者的HCC风险显著增加,抗病毒治疗可以降低HCC风险。韩国另外一项研究[12]表明,HBsAg阳性失代偿期肝硬化患者及时治疗组不需要肝移植的5年生存率显著高于未治疗组(59.7%对比46.0%,P=0.007)。对于血清HBV DNA阳性的代偿期肝硬化患者和HBsAg阳性失代偿期肝硬化患者,新版指南建议抗病毒治疗[1]
    我国几项研究[13-16]表明,ALT正常的CHB患者存在显著肝纤维化的比例约为20%,随年龄增长,显著组织学病变的风险增加。韩国一项研究[17]纳入HBeAg阳性且HBV DNA≥2.0×105 IU/mL的无肝硬化初治患者,未接受治疗的ALT正常患者的HCC发病率及死亡/肝移植率显著高于接受治疗的ALT≥2×ULN者。
    新版指南强调对患者进行动态评估,决定是否需要启动抗病毒治疗,明显扩大了抗病毒治疗的适应证[1](图)。
      慢性HBV感染抗病毒治疗适应证的选择流程图
    TAF被推荐为慢乙肝治疗一线用药
    与国际指南一致,强效安全的丙酚替诺福韦(TAF)被新版指南推荐为抗病毒治疗一线用药[1]TAF靶向肝脏,血浆半衰期延长,血浆稳定性更高,肝细胞内的替诺福韦浓度更高[18,19]
    3期临床研究[20,21]中,总共1118例HBeAg阳性或阴性CHB患者纳入144周时的分析,包括TAF组866例和富马酸替诺福韦酯(TDF)组252例患者,TAF组的耐药率为0,病毒学控制率与TDF组无显著性差异,ALT复常率显著高于TDF组。在肾脏和骨骼安全性方面优于TDF组,TAF对估算的肾小球滤过率(eGFR)、视黄醇结合蛋白和β2微球蛋白/肌酐比值等肾小管标志物以及髋关节和脊柱骨密度(BMD)的影响较小。因此,CHB患者应用TAF治疗144周,可以持续强效抑制HBV复制,并且为“0”耐药,安全性优于TDF。
    新版指南推荐TAF作为多种特殊人群的抗病毒治疗药物[1],包括化学治疗和免疫抑制剂治疗患者、进展期肝病或肝硬化患儿(≥12岁)、慢性肾病(已应用ADV或TDF的患者发生肾脏或骨骼疾病或存在高危风险时,建议改为ETV或TAF)、合并HCV或HIV感染、肝衰竭、HCC和肝移植患者等。
    明确应答不佳患者的治疗方案
    关于完全病毒学应答的定义,2019年我国专家共识[22]要求HBV DNA< 20 IU/mL,而EASL和AASLD等国际指南[2,4]要求HBV DNA< 10 IU/mL。CHB患者,特别是肝硬化患者经过抗病毒治疗后,如果仍然有低水平病毒血症,则发生疾病进展和HCC的风险显著增加[7]
    我国香港一项回顾性队列研究[23]纳入446例恩替卡韦(ETV)治疗的CHB患者,治疗12个月应答不佳者继续原方案治疗,3年累积病毒学抑制率仅为57.5%。一项荟萃分析[24]纳入5项研究,涉及408例对ETV应答不佳的CHB患者,212例换用TDF治疗,196例换用TDF+ETV联合治疗,治疗48周时,在病毒学抑制、ALT复常和血清学应答率方面,TDF单药治疗组和联合治疗组均无显著性差异。
    新版指南进一步明确核苷(酸)类似物(NA)应答不佳者的治疗时机与方案[1]CHB患者治疗48周,或者CHB肝硬化患者治疗24周时,若HBV DNA> 2×103 IU/mL,排除依从性和检测误差后,可调整NA治疗(应用ETV者换用TDF或TAF,应用TDF或TAF者换用ETV,或两种药物联合使用)(C2)。
    重视患者的肾功能监测
    HBV感染患者存在肾功能损伤的风险[25,26]HBV感染诱导免疫反应,导致肾脏损伤和肾功能障碍;随年龄增长,eGFR下降;糖尿病、高血压、代谢综合征等合并症均为肾脏损伤高风险因素;一些药物具有肾毒性。肾小管蛋白和尿酶测定可作为判断肾小管功能的指标,包括β2-微球蛋白、α1-微球蛋白、视黄醇结合蛋白和乙酰-B-D-氨基葡萄糖苷酶等。
    新版指南[1]重视患者肾功能的监测,保障用药安全。当ETV和TDF用于肌酐清除率<50 mL/min的患者时,均需调整剂量;TAF用于肌酐清除率<15 mL/min且未接受透析的患者时,无推荐剂量,其余情况均无需调整剂量[1]
    一项多中心随机双盲3期临床研究[27]纳入应用TDF治疗≥48周,达到HBV DNA检测不出≥12周的CHB患者,与继续TDF治疗者相比,由TDF转换为TAF治疗48周时,患者的肌酐清除率和肾小管功能指标明显改善。
    总之,新版指南扩大了抗病毒治疗的适应证,如果患者病毒载量可测(HBV DNA>20 IU/ml),ALT大于ULN(40 IU/L),就应该积极考虑抗病毒治疗,尤其是对于年龄大于30岁者,更应该积极考虑抗病毒治疗,可以降低疾病进展风险,病毒载量越低越好,我国要求达到HBV DNA< 20 IU/mL,而国际指南要求的检测下限更低(< 10 IU/mL)。
    TAF可以持续强效抑制HBV复制,治疗144周时为“0”耐药,在肾脏和骨骼等安全性方面,优于TDF,作为最新被纳入指南的强效抗病毒药物,不仅被推荐为初治人群的一线选择,也是经治人群和其他多个特殊人群的一线推荐方案,现已被纳入国家医保目录,可望使更多CHB患者受益。
    参考文献
    微信图片_20200326080646.jpg
  • TA的每日心情
    开心
    2020-4-4 08:00
  • 签到天数: 848 天

    [LV.10]以坛为家III

    发表于 2020-3-26 09:30 | 显示全部楼层
                      谢谢老师分享!
    回复 支持 反对

    使用道具 举报

  • TA的每日心情
    奋斗
    2018-8-10 09:25
  • 签到天数: 2 天

    [LV.1]初来乍到

    发表于 2020-3-27 10:42 | 显示全部楼层
                                  感谢老师的分享!
    回复 支持 反对

    使用道具 举报

    您需要登录后才可以回帖 登录 | 注册

    本版积分规则

    官方微信

    小黑屋|.|上海国际医院感染控制论坛网 ( 沪ICP备16047626号-1 )

    GMT+8, 2020-4-4 18:45 , Processed in 0.078128 second(s), 18 queries , Gzip On, Redis On.

    Powered by Discuz! X3.2

    © 2001-2013 Comsenz Inc.

    快速回复 返回顶部 返回列表