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etermovir预防骨髓移植巨细胞病毒感染的Ⅲ期临床试验达到主终点

                       

成人骨髓移植中EB病毒、CMV及BK病毒感染情况分析

                               
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[url=]叶晓佩[/url][url=]徐维[/url][url=]杨岩[/url][url=]孙健[/url][url=]黄丹[/url][url=]王娇[/url][url=]邵静[/url][url=]闫金松[/url]

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国际药学研究杂志 2017年4月 第44卷 第4期 J Int Pharm Res，Vol.44，No.4，April，2017Institute/American Heart Association conference on scientific is?sues related to definition［J］. Circulation，2004，109（3）：433-438.［2］ Alberti KG，Zimmet P，Shaw J ，et al. The metabolic syndromenew worldwide definition［J］. Lancet，2005，366（9491）：1059-1062.［3］ Srikanthan K，Feyh A，Visweshwar H，et al. Systematic reviewof metabolic syndrome biomarkers：a panel for early detection，management，and risk stratification in the West Virginian Popu?lation［J］. Int J Med Sci，2016 ，13（1）：25-38.［4］ Shin JA，Lee JH，Iim SY，et al. Metabolic syndrome as a pre?dictor of type 2 diabetes，and its clinical interpretations and use?fulness ［J］. J Diabetes Invest，2013，4（4）：334-343.［5］ Roberson LL，Aneni EC，Maziak W，et al. Beyond BMI：the“metabolically healthy obese”phenotype and its associationwith clinical/subclinical cardiovascular disease and all- causemortality-a systematic review［J］. BMC Public Health，2014，14：14.［6］ 秦胜花，韦暖暖，唐灵奕，等.桂林市成人代谢综合征发病情况调查［J］.山东医药，2014，54（3）：42-44.［7］ 李 红，时立新，张 巧，等.贵阳市城区40岁以上人群代谢综合征患病率及危险因素调查［J］. 中华内分泌代谢杂志，2013，29（5）：410-413.［8］ Jonkers IJ，Mohrschladt MF，Westendorp RG，et al. Severehypertriglyceridemia with insulin resistance is associated withsystemic inflammation：reversal with bezafibrate therapy in arandomized controlled trial ［J］. Am J Med，2002，112（4）：275-280.［9］ Tenenbaum A，Motro M，Fisman EZ，et al. Effect of bezafibrateon incidence of type 2 diabetes mellitus in obese patients［J］.Eur Heart J，2005 ，26（19）：2032-2038.［10］ Ericsson CG，Nilsson J，Grip L，et al. Effect of bezafibrate treat?ment over five years on coronary plaques causing 20% to 50% di?ameter narrowing（The Bezafibrate Coronary Atherosclerosis In?tervention Trial［BECA IT］）［J］. Am J Cardiol，1997，8（9）：1125-1129.［11］ Venturello C，D′Aloisio R. Process for the preparation of 2-car?boxypyrazines 4-oxide：EP，1986/0201934（A2）［P］.1986-11-20.［12］ Li W，Jia HY，He XH，et al. Novel phenoxyalkylcarboxylic ac?id derivatives as hypolipidaemic agents［J］. J Enzyme InhibitMed Chem，2012，27（2）：311-318.［13］ 黄震华，许左隽，朱文敏，等. 苯扎贝特与阿西莫司治疗高血脂症的比较［J］. 中国新药与临床杂志，1998，（1）：11-12.（收稿日期：2016-04-24 修回日期：2016-12-20）新药研究与开发????????????????????letermovir预防骨髓移植巨细胞病毒感染的Ⅲ期临床试验达到主终点默克公司宣布letermovir用于骨髓移植预防巨细胞病毒（CMV）感染的Ⅲ期临床试验达到主终点。在骨髓移植后24周，试验未检出巨细胞病毒。关键的Ⅲ期临床试验入选＞18岁、血浆中未能检出巨细胞病毒DNA者，按2∶1随机分到letermovir 480 mg/d组或安慰剂组，每日1次，直到骨髓移植后100 d。14～24周，每周1次确定主终点，即出现巨细胞病毒感染。主终点显示，495名给药受试者中letermovir 组巨细胞病毒感染率为37.5%（n=122/325），安慰剂组 为60.6%（n=103/170），两组差异显著。用药组所有原因的死亡率为9.8%，安慰剂组为15.9%，给药组死亡率明显降低。letermovir是3，4-氢-喹唑啉类巨细胞病毒抑制剂，靶向巨细胞病毒端粒酶，抑制病毒复制，此药对其他病毒无抑制作用。FDA给予罕见病药认定。乳腺癌疫苗BriaVax治疗晚期乳腺癌患者的Ⅰ/Ⅱa期临床试验启动BriaCell公司宣布收到FDA的市场准入批准函件，启动其乳腺癌疫苗BriaVax（从人类乳腺肿瘤细胞株衍生的全细胞疫苗）治疗晚期乳腺癌患者的Ⅰ/Ⅱa期临床试验。公司已在少数患者参与的临床试验中证实了此疫苗令人瞩目的安全性和迅速使肿瘤消退的疗效。此次Ⅰ/Ⅱa期临床试验是开放性研究，入选24名乳腺癌晚期、复发或转移癌患者，第1个月BriaVax每2周给药1次，然后每月1次，直到1年。主要目的是评价此药的安全性。其次是确定疫苗的最佳剂量并对肿瘤体积缩小作用进行评估，每3个月监测1次肿瘤反应。试验同时评价无病情加重存活和总存活情况。（

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叶晓佩，等:成人骨髓移植中 EB 病毒、CMV 及 BK 病毒感染情况分析基金项目:辽宁省省直医院改革重点临床科室诊疗能力建设项目(LNCCC － A02 －2015)第一作者简介:叶晓佩(1990 － )，女，硕士研究生。E － mail:yexiaopei1104@126． com通信作者:闫金松，教授。E － mail:yanjsdmu@126． com论 著doi:10． 11724/jdmu． 2017． 01． 08成人骨髓移植中 EB 病毒、CMV 及 BK 病毒感染情况分析叶晓佩1，徐维2，杨岩1，孙健1，黄丹1，王娇1，邵静3 ，闫金松 1(1． 大连医科大学附属第二医院 血液科，辽宁 大连 116027;2． 大连机车医院 眼科，辽宁 大连 116021;3． 大连医科大学 公共卫生学院，辽宁 大连 116044)［摘要］ 目的 监测造血干细胞移植前后患者血液或尿液中 EB 病毒(Epstein － Barr virus，EBV)、巨细胞病毒(cy-tomegalovirus，CMV)、BK 病毒(BK virus，BKV)的病毒感染情况及临床特征。方法 收集大连医科大学附属第二医院血液科 2014 年 7 月至 2016 年 5 月期间收治的 45 例成人造血干细胞移植(hematopoietic stem cell transplantation，HSCT)患者的临床数据资料;从移植前 3 周开始应用实时荧光定量 PCＲ 法检测患者外周血EBV － DNA、CMV －DNA 及尿液 BKV － DNA 的拷贝数，每周 1 次，分析病毒感染情况。结果 实时荧光定量 PCＲ 扩增法检测出 45 例患者移植后的 EBV 感染率为 26．7%(12/45)，感染中位时间为移植后 +45 d，病毒血症持续中位时间为 39 d，其中仅 1 例男性患者发生淋巴细胞增殖性疾病(posttransplant lymphoproliferative disorders，PTLD)(1/45，2． 22% )。CMV感染率为 15．6%(7/45)，病毒血症出现的中位时间为移植后 +51 d，持续的中位时间为 43 d，感染 CMV 的成人患者中未出现疑似 CMV 相关并发症。BKV 的感染率为 46． 7%(21/45)，病毒尿症出现的中位时间为移植后 +5 d，其持续中位时间为 115 d，其中有 12 例(12/21，57． 1%)发生出血性膀胱炎(hemorrhagic cystitis，HC)。结论 疾病类型、移植类型、移植物种类及年龄等是影响移植患者病毒感染的重要因素。实时荧光定量 PCＲ 检测病毒 DNA 较为敏感，能对移植患者血液及尿液常见病毒 DNA 进行实时检测，以便及时发现感染，并予以及时诊断及预防治疗。［关键词］ 造血干细胞移植;EB 病毒;CMV;BK 病毒［中图分类号］ Ｒ551 ［文献标志码］ A 文章编号:1671 －7295(2017)01 －0034 －07［引用本文］ 叶晓佩，徐维，杨岩，等． 成人骨髓移植中 EB 病毒、CMV 及 BK 病毒感染情况分析［J］． 大连医科大学学报，2017，39(1):34 －40．Infection analysis of EB virus，CMV and BK virus in adults afterbone marrow transplantYE Xiaopei 1 ，XU Wei 2 ，YANG Yan 1 ，SUN Jian 1 ，HUANG Dan 1 ，WANG Jiao 1 ，SHAO Jing 3 ，YAN Jinsong 1(1． Department of Hematology，the Second Affiliated Hospital of Dalian Medical University，Dalian116027，China;2． Department of Ophtalmology，Dalian Locomotive Hospital，Dalian 116021，China;3．Department of Occupational and Environmental Health，School of Public Health，Dalian Medical Universi-ty，Dalian 116044，China)［Abstract］Objective To monitor viral infection and its clinical features in the patients after hematopoietic stem cell trans-plantation by detecting the gene copy numbers of Epstein － Barr virus (EBV)and Cytomegalovirus (CMV)in blood andBK virus (BKV)in urine via quantitative real － time PCＲ (QT － PCＲ)． Methods The clinical data of 45 patients withhematopoietic stem cell transplantation (HSCT)were collected and analyzed． The copy numbers of EBV － DNA，CMV －DNA，BKV － DNA were examined via QT － PCＲ at least once a week from three weeks before transplantation． Ｒesults TheEBV infection rate was 26．7% (12/45)by QT － PCＲ;the median time was +45 day after the transplantation，and themedian time of continued viremia was 39 days． Only 1 male patient developed post － transplant lymphoproliferative disor- 大连医科大学学报 2017 年第 39 卷第 1 期(Journal of Dalian Medical University Vol． 39 No． 1，2017) 35ders (PTLD)(1/45，2． 22%)． The CMV infection rate was 15． 6% (7/45);the median time was + 51 day，and themedian time of continued viremia was 43 days． No adults had the relative syndrome． The BKV infection rate was 46． 7%(21/45)，the median time of viruria appeared was + 5 day，and the median time of viruria continued was 115 days．Twelve cases developed hemorrhagic cystitis (HC)，the BKV infection and HC incidence were higher in children than in a-dults． Conclusion The disease type，transplantation type，graft type and age are factors that impact the infection rate in pa-tients after HSCT． The QT － PCＲ is more sensitive to detect the DNA copies． We should regularly detect the viral DNA inblood or urine of the post － transplanted patients in order to monitor the viral infections in patients so that we can discoverthe infection in time and make a diagnosis and preventive treatment．［Keywords］hematopoietic stem cell transplantation (HSCT);EBV;CMV;BKV白血病及淋巴瘤等恶性疾病严重威胁着人们的生存与健康。随着医疗水平的发展，骨髓及造血干细胞移植(HSCT)使血液恶性肿瘤性疾病的治愈成为可能。但造血干细胞移植后复发、移植物抗宿主病及各种类型感染是影响移植后患者长期生存的重要因素。其中 EB 病毒(EBV)、巨细胞病毒(CMV)、BK 病毒(BKV)等病毒感染是移植后常见的病毒感染类型，其相关因素包括高龄、异基因移植、移植物抗宿主病(graft － versus － host disease，GVHD)、预处理方案类型、移植前抗胸腺免疫球蛋白(antithymo-cyte globulin，ATG)的应用等［1 －4］ 。我们对本院造血干细胞移植后患者的 EBV、CMV、BKV 等病毒感染情况进行了观察。1 资料与方法1． 1 研究对象收集大连医科大学附属第二医院血液科 2014年 7 月至 2016 年 5 月期间进行骨髓及外周造血干细胞移植的患者 45 例。所有患者年龄范围 18 ～61岁，平均年龄 41． 8 岁;其中男性 22 例，年龄 21 ～57岁，平均年龄 40． 2 岁，中位年龄 43 岁;女性 23 例，年龄 23 ～61 岁，平均年龄 43． 3 岁，中位年龄 44 岁。临床诊断为急性髓细胞白血病(acute myelocytic leu-kemia，AML)19 例(42． 2%);急性淋巴细胞白血病(acute lymphocytic leukemia，ALL)7 例(15． 6%)，其中 3 例在移植时为慢性粒细胞白血病进展为急性淋巴白血病变状态，故根据其临床特征及治疗手段将其归类为 ALL 组;其他共有 19 例(42． 2%)，淋巴瘤(lymphoma)8 例(17． 8%);多发性骨髓瘤(multiplemyeloma)4 例(8． 9%)，骨髓增生异常综合征(myel-odysplastic syndrome，MDS)4 例(8． 9%)，慢性髓细胞白 血 病 (chronic myeloid leukemia，CML)2 例(4． 4% )，再生障碍性贫血(alastic anemia，AA)1 例(2． 2%)。45 例患者中自体造血干细胞移植 12 例，亲缘全相合移植 19 例，单倍体半相合移植 14 例。所有患者诊断均符合《血液病诊断疗效与标准》［5］ ，均经骨髓细胞形态学、免疫学、细胞遗传学等确诊。1． 2 移植类型所有患者中有自体造血干细胞移植患者 12 例;异基因移植前供受者进行 HLA － A、B、C、DＲ、DQ 高分辨配型检测，其中 HLA 配型全相合亲缘移植患者19 例，单倍体不全相合移植患者共 14 例。1． 3 预处理方案异基因移植患者移植前预处理方案主要有改良Bu/Cy:Bu 0． 8 mg/kg·6h－1 ，Cy 50 mg/kg;FLU/Cy方案:FLU 30 mg/ m 2 ，Cy 1200 mg/m 2 ;改良 FLU/Bu方案:FLU 30 mg/m 2 ，Bu 3． 2 mg/kg。自体移植患者预处理方案主要为改良 BEAM:BCNU 300 mg/m 2 ，VP － 16 100 mg/m 2 ，Ara － C 200 mg/m 2 ，Mel 140mg/m 2 ;高剂量马法兰:Mel 200 mg/m 2 。1． 4 免疫抑制剂应用移植后患者多采用免疫抑制剂以抑制免疫排异反应 － 移植物抗宿主病(GVHD)，预防药物主要有环孢素 A、甲氨蝶呤、他克莫司、吗替麦考酚酯等。环孢素的起始剂量一般为 3 mg/kg，谷浓度维持在150 ～250 ng/mL 之间;他克莫司起始剂量为 0． 03mg/kg，浓度维持在10 ～20 ng/mL;甲氨蝶呤 15 mg/m 2 于移植后 1 d，10 mg/m 2 于移植后 3、6、11 d 共 4次。根据血药浓度及副反应症状调整药物用量。1． 5 方 法1． 5． 1 样本采集所有移植患者从移植前 3 周开始进行病毒监测，移植期间若病毒持续阴性则每周检测 1 次至移植后100 d;若期间病毒转阳则每周检测2 次直至转阴;移植 100 d 以后病毒持续阴性者可以适当延长监测的周期至每月 1 次;移植 2 年后可延长至每2 ～6 个月 1 次。EBV 及 CMV 检测样本为静脉血，BKV 检测样本为尿液;采集患者手臂静脉血 2 mL 应用 EDTA 抗凝，留取中段晨尿 5 mL，血液及尿液标本均 4 ℃存放，24 h 内检测。1． 5． 2 DNA 提取及 PCＲ 36 叶晓佩，等:成人骨髓移植中 EB 病毒、CMV 及 BK 病毒感染情况分析血液中的 DNA 提取:应用红细胞裂解液与血液样本 2∶ 1 混匀，室温静置 5 min，重复裂解 2 次;5000r/min 离心 5 min 弃上清，生理盐水洗涤 1 次;沉淀加入 50 μL 核酸抽提液，混匀后 2000 r/min 离心 10s，100 ℃干浴10 min，12000 r/min 离心10 min，取上清备用。尿液中的 DNA 提取:将留取尿液 12000 r/min 离心 10 min 弃上清，沉淀加无菌生理盐水 1 mL吹匀，12000 r/min 离心 5 min 弃上清。沉淀加入 50μL 核酸抽提液充分混匀，100 ℃干浴 10 min，12000r/min 离心 10 min，取上清备用。红细胞裂解液及核酸提取液及 PCＲ 反应液均为试剂盒提供:EB 病毒核酸定量检测试剂盒(PCＲ 荧光法)、人巨细胞病毒(HCMV)核酸定量检测试剂盒(PCＲ 荧光法)购自艾康生物技术有限公司;多瘤病毒核酸测定试剂盒(PCＲ 荧光法)购自上海之江生物科技股份有限公司。应用实时荧光定量 PCＲ 技术检测血液及中尿液病毒 DNA 拷贝数，PCＲ 反应体系按照产品说明进行;PCＲ 设置反应条件为 37 ℃，2 min;94 ℃，2 min;93 ℃，15 s，60 ℃，60 s，循环 40 次，在 60 ℃收集荧光，反应体系为 40 μL，荧光通道检测选择 FAM 和HEX(或 VIC/JOE)通道，每次 PCＲ 均设置标准品 4个。三种病毒典型的 PCＲ 扩增曲线(以 BKV 为例)如图 1 所示，其中 1、2、3、4 线为标准曲线，分别代表拷贝数数量级为 10 7 、10 6 、10 5 、10 4 (标准品样品由各个试剂盒所提供，用于制作标准曲线，如图 2);5、6、7 线为样本扩增曲线，其拷贝数(copies/mL)分别为31037661． 184、115． 3、0，根据试剂盒说明 DNA 拷贝数 ＞500 copies/mL 定义为阳性)。1、2、3、4 线为标准曲线;5、6、7 线为样本扩增曲线图 1 感染病毒的患者病毒 DNA 的 PCＲ 扩增曲线(以 BKV为例)Fig 1 PCＲ amplification curve of the viral DNA in infected pa-tients(take BKV as an example)1． 5． 3 病毒预防及治疗原则抗病毒的常规用药一般为阿昔洛韦、更昔洛韦、膦甲酸钠等［1，6 －8］ 。本研究中所有患者在移植前图 2 病毒 DNA 的 PCＲ 扩增标准曲线Fig 2 The PCＲ amplification standard curve of the virus － DNA－7 ～ －10 d 预处理阶段均予以更昔洛韦(5 mg/kg，q12 h)静滴，至移植前 －2 d 改为阿昔洛韦(10 mg/kg，q8 h)预防病毒感染。根据欧洲第二次血液学年会关于 HSCT 后病毒感染的相关指南 ［9］ 与美国及加拿大血液与骨髓移植中心的感染性疾病控制指南［7，10］ ，移植后患者的病毒拷贝数升高 ＞ 500 cop-ies/mL，但未出现病毒相关疾病时予以抗病毒药物抢先治疗:若起始预防性抗病毒药物为更昔洛韦，则更换抗病毒药物为膦甲酸钠(60 mg/kg，q12 h)，或更昔洛韦与膦甲酸钠联用;若起始抗病毒药物为阿昔洛韦则更换为更昔洛韦(5 mg/kg，q12 h)或/和膦甲酸钠。若病毒感染进展为病毒性脑炎、肺炎、肠炎、膀胱炎等疾病时，需进行联合抗病毒治疗，同时加用丙种免疫球蛋白提高机体免疫力，在疾病允许的情况下降低免疫抑制剂用量。抗病毒治疗直至临床症状缓解或病毒拷贝数转阴后 2 周，随后继续阿昔洛韦或泛昔洛韦维持治疗。1． 6 统计学方法采用 spss 19． 0 软件进行统计学分析，组间比较采用 χ 2 检验，P ＜0． 05 为差异有统计学意义。2 结 果2． 1 移植受者的临床特征及病毒感染情况所有患者中共有 12 例发生 EBV 血症(12/45，26． 7%)，出现此病毒血症的中位时间为移植后 +45 d，其病毒血症持续中位时间为 39 d。其中女性患者 EBV 感染率稍高于男性患者 (38． 4% vs．18． 2%，P ＞0． 05)，AML 患者感染率显著高于其他疾病患者(47． 4% vs． 11． 5%，P = 0． 015)，单倍型移植患者 EBV 感染率显著高于全相合移植患者(64． 3% vs． 15． 8%，P = 0． 009)，同时进行骨髓和外周干细胞移植的患者 EBV 感染率明显高于仅进行外周干细胞移植者(P =0． 001)，自体移植患者无 大连医科大学学报 2017 年第 39 卷第 1 期(Journal of Dalian Medical University Vol． 39 No． 1，2017) 37EBV 感染。其中1 例进行5/10 单倍型移植，移植物来源为骨髓及外周造血干细胞的男性急性髓细胞白血病患者在移植后 +48 d 开始出现 EBV 拷贝数升高，+57 d 病毒拷贝数最高 4． 29 ×10 6 copies/mL，同时出现淋巴细胞增殖性疾病(Posttransplant Lympho-proliferative disorders，PTLD)，发生率为 2． 2% (1/45)。所有患者移植后 CMV 血症的发生率为 15． 6%(7/45)，出现的中位时间为移植后 +51 d，持续中位时间为 43 d，病毒拷贝数最高达3． 44 × 10 7 copies/mL。其中女性患者 CMV 感染率稍高于男性患者(26． 1% vs． 4． 5%，P ＞0． 05)，AML 患者感染率显著高于其他患者(31． 6% vs． 3． 8%，P =0． 031)，单倍型移植高于全相合移植(28． 6% vs． 15． 8%，P ＞0． 05)，同时进行骨髓与外周干细胞移植者稍高于进行外周干细胞移植 (33． 3% vs． 11． 1%，P ＞0． 05)。移植后患者 BKV 尿症的发生率为 46． 7% (21/45)，中位时间为移植后 +5 d，持续中位时间为 115d，病毒拷贝数最高达 5． 25 × 10 12 copies/mL。其中有 8 例患者在移植前即存在 BKV 拷贝数升高，共有12 例发生出血性膀胱炎，占 BKV 感染患者的57． 1%(12/21)，占所有患者的 26． 7%(12/45)。其中女性患者 BKV 感染率高于男性患者(52． 2% vs．40． 9%，P ＞0． 05)，BKV 感染患者中以 ALL 患者感染率较高，ALL、AML 及其他患者患者相比(85． 7%vs． 42． 1% vs． 36． 8%，P ＞0． 05)，单倍型移植及全相合移植均高于自体移植分别为 (64． 3% vs．8． 3%，P =0． 005)，(57． 9% vs． 8． 3%，P =0． 008)，而全相合与半相合相比没有显著差异(64． 3% vs．57． 9%，P ＞0． 05)。所有移植受者的临床特征及病毒感染情况统计见表 1。表 1 45 例成人造血干细胞移植患者的临床特征及 EBV、CMV、BKV 感染情况Tab 1 Clinical features of the 45 adult patients with hematopoietic stem cell transplantation and their infections with EBV，CMV，BKV临床特征 n EBV［n(%)］ CMV［n(%)］ BKV［n(%)］总例数 45 12(26． 7) 7(15． 6) 21(46． 7)性别男 22 4(18． 2) 1(4． 5) 9(40． 9)女 23 8(34． 8) 6(26． 1) 12(52． 2)原发疾病AML 19 9(47． 4) 6(31． 6) 8(42． 1)ALL B 细胞型7 2(28． 6) 0(0． 0) 6(85． 7)其他 19 1(5． 3) 1(5． 3) 7(36． 8)移植类型自体移植 12 0(0． 0) 0(0． 0) 1(8． 3)亲缘全相合 19 3(15． 8) 3(15． 8) 11(57． 9)亲缘单倍型 14 9(64． 3) 4(28． 6) 9(64． 3)预处理方案改良 Bu/Cy33 12(36． 4) 7(21． 2) 20(60． 6)FLU/Cy 1 0(0． 0) 0(0． 0) 1(100． 0)高剂量马法兰 4 0(0． 0) 0(0． 0) 0(0． 0)改良 FLU/Bu 10(0． 0) 0(0． 0) 0(0． 0)BEAM 6 0(0． 0) 0(0． 0) 0(0． 0)移植物PBSC 18 2(11． 1) 2(11． 1) 10(55． 6)BM + PBSC 15 10(66． 7) 5(33． 3) 10(66． 7)自体 12 0(0． 0) 0(0． 0) 1(8． 3)AML:急性髓细胞白血病;ALL:急性淋巴细胞白血病;BM:骨髓;PBSC:外周造血干细胞;Bu:白消安;Cy:环磷酰胺;FLU:氟达拉滨;BEAM:卡莫司汀 + 依托泊苷 + 阿糖胞苷 + 马法兰2． 2 疾病转归该 45 例成人患者中共 7 例发生死亡，其中 4 例患者出现移植后复发，其死亡原因为移植后原发疾病复发，肿瘤细胞高度增殖、多脏器累及等所导致。2 例患者因多重感染导致的重度消耗及呼吸衰竭所致，1 例患者因急性中毒肠道移植物抗宿主病所致。 38 叶晓佩，等:成人骨髓移植中 EB 病毒、CMV 及 BK 病毒感染情况分析其中死亡前 EBV 感染 2 例，CMV 感染 1 例，BKV 感染 2 例，其死亡原因为原发疾病所致，与病毒感染无关。3 例患者没有出现 EBV、CMV 或 BKV 感染情况。3 讨 论目前血液恶性肿瘤日渐增多，但医学诊疗水平的不断提高，特别是骨髓/造血干细胞移植(HSCT)使血液恶性疾病的治愈成为可能。由于造血干细胞移植的复杂性，移植后疾病的复发、移植物抗宿主病(GVHD)、病原体感染等成为影响移植后患者长期生存的重要因素。HSCT 患者移植后由于免疫抑制剂的应用、免疫重建缓慢等原因，使患者容易发生病毒感染或体内潜伏病毒活化。EBV、CMV、BKV 是造血干细胞移植后常见的病毒感染 ［1 －2，4，11 －12］ ，应常规进行各种感染的预防 ［13］ 。据 报 道 EBV 的 感 染 率 为 8． 8% ～58． 8% ［1，14 －15］ ，大部分患者仅表现为 EBV 血症，少数进展为可致死性的移植后淋巴细胞增殖性疾病(Posttransplant Lymphoproliferative disorders，PTLD)。由 EBV 感染导致的 PTLD 使用利妥昔单抗治疗(500 mg/次，q4w)［9］ ，同时结合患者病情降低免疫抑制药物的剂量。EBV 感染所致的淋巴细胞增殖性疾病(PTLD)是造血干细胞移植后少见但致命的的并发症，其发生率为 3 ～ 25% ［1，14，16］ ，发生的中位时间为 61 天，其中单倍体移植患者移植后发生PTLD 的危险性较高，应用利妥昔单抗(rituximab，美罗华)治疗患者的预后明显优于其他患者(2 年 OS:48． 2% vs． 13． 2%)［16］ 。本研究分析得到的 EBV的感染率为26． 7%，女性患者 EBV 感染率稍高于男性患者，AML 患者感染率显著高于其他疾病患者，单倍型移植患者 EBV 感染率显著高于全相合移植患者，移植物来源为骨髓和外周干细胞移植的患者EBV 感染率明显高于仅进行外周干细胞移植者，自体移植患者无 EBV 感染。其中 PTLD 的发生率为2． 2%(1/45)。本研究中 EBV 激活率与文献报道基本一致，PTLD 的发生率则较文献报道低，且由于临床早期识别、及时干预，该名发生 PTLD 的患者预后良好。在我国成人血清 CMV － IgG 阳性率几乎为100%，即大部分人存在既往感染，CMV 感染可累及许多器官，如视网膜、肺、肝、消化道和中枢神经系统等，其中最常见为累及肺脏，导致 CMV 相关间质性肺炎，须早期诊断和治疗否则病死率很高。据报道，在骨髓及外周造血干细胞移植患者中，CMV 的感染率为 32% ～45． 4% ［4，17］ ，CMV 感染患者与非感染患者相比死亡率增加［18］ 。CMV 所致 CMV 间质性肺炎的发生率最高可达 20% ～ 30%，病死率可达75% ～90% ［4，18］ ，而早期诊断和治疗可显著降低其死亡率。CMV 病，如 CMV 肺炎或肠炎的一线治疗应用更昔洛韦及静脉应用免疫球蛋白(IVIG)，无效则加用膦甲酸钠为二线治疗方案 ［13］ 。本研究中所有患者移植前 CMV － IgG 的阳性率为 91． 1% (41/45)，提示大部分移植患者移植前存在既往感染;移植后患者 CMV 血症的发生率为 15． 6%，AML 患者感染率显著高于其他患者，女性患者 CMV 感染率稍高于男性患者，单倍型移植稍高于全相合移植，同时进行骨髓与外周干细胞移植者稍高于进行外周干细胞移植。在感染 CMV 的成人患者中未出现 CMV 相关肠炎及 CMV 间质性肺炎等。出血性膀胱炎(HC)是移植后常见的泌尿系统疾病，分为急性型和迟发型;其中急性型主要由预处理及化疗药物引起，特别是环磷酰胺(Cy)，一般发生在移植后 4 周内，由于目前化疗方案的改良及预防措施的加强，其发生明显减少;迟发型多在移植 4周后发生，一般由病毒感染引起，其中主要为 BKV。BKV 感染后主要引起泌尿系统疾病，也可表现为无症状病毒血症、病毒尿症，造血干细胞移植后患者BKV 的感染率可达 35% ～ 100% ［2 －3，11 －12］ ，出血性膀胱炎(HC)是造血干细胞移植后常见的并发症，其发生率为 5% ～ 68% ［3，19］ 。非相关供者、单倍体及清髓性移植等均会增加 BKV 相关出血性膀胱炎的发生率，BKV 与移植后严重并发症及移植结果有很大的影响［8］ 。BKV 尿症对 HC 的发生有显著意义，HC 的发生和尿液 BKV 载量明显相关，尿液 BKV －DNA 拷贝数 ＞ 10 6 copies/mL 时，HC 的发生率明显升高(80% vs． 12%)［2］ ，其对 HC 的发生预测准确性为 90%以上，而 HC 的发生使移植后患者的 2 年存活率明显降低(40% vs． 65%)［3］ ，可以为 HC 的诊断及预先治疗、预后估计等提供重要依据，而BKV 血症对 HC 发生的预测意义不大［15，19］ ，因此临床常规多进行尿液 BKV － DNA 的检测。本研究中采取检测患者尿液中 BKVDNA 拷贝数，BKV 尿症的发生率为 46． 7%，在出现 BKV 尿症的患者中有57． 1%患者出现出血性膀胱炎，病毒拷贝数最高达5． 25 ×10 12 copies/mL，其中女性患者感染率高于男性患者，疾病类型则以 ALL 患者感染率最高，单倍型移植及全相合移植患者 BKV 感染率均显著高于自体移植，而全相合与半相合相比没有显著差异，同时接受骨髓与外周造血干细胞移植的患者与外周造 大连医科大学学报 2017 年第 39 卷第 1 期(Journal of Dalian Medical University Vol． 39 No． 1，2017) 39血干细胞来源的患者的感染率之间无明显差异，但两者均显著高于自体移植。本研究中 BKV 感染患者出现出血性膀胱炎的临床症状时，其尿中 BKV －DNA 拷贝数基本都 ＞ 10 5 copies/mL，但同时另外 9例出现病毒尿症的患者 BKV － DNA 拷贝数均有超过 10 5 copies/mL，而并未出现出血性膀胱炎症状，说明密切监测病毒拷贝数，及时发现病毒感染并予以相关治疗对患者的临床预后是很有意义的。本院目前针对 HC 的治疗因其严重度及等级不同而予以的相应支持治疗，大多数可采取保守治疗，包括止痛、利尿、水化碱化尿液、持续膀胱灌洗、输血、抗病毒治疗后患者的临床症状及病毒拷贝数均较前有所好转，无效者可应用膀胱灌洗或介入治疗［6，8，11 －12］ 。据 Ordemann Ｒ 及 Leung AY 等 ［20 －21］ 研究显示应用雌激素及环丙沙星可以有效治疗出血性膀胱炎，降低尿液 BKV 拷贝数。Miller 等［22］ 前瞻性研究发现，与历史队列中未予以环丙沙星治疗的患者相比，在移植后 0 ～ 60 d 给予环丙沙星治疗的患者可以显著降低 3 ～ 4 级出血性膀胱炎的累积发生率，然而 Phipps 等［8］ 却发现环丙沙星的应用对移植后患者的 BKV 相关出血性膀胱炎的降低并没有显著的临床意义，环丙沙星应用于出血性膀胱炎需进一步深入研究。而小剂量西多福韦应用相对于大剂量应用更为安全，能有效降低肾毒性及血液毒性，同时对于出血性膀胱炎的治疗也是安全有效的 ［15，23］ 。该研究局限性在于总体样本量相对较小，但本院 BKV 累积感染率符合既往文献报道，出现 HC 的患者比例则低于报道水平，而 EBV、CMV 累积感染率较文献报道低;表明造血干细胞移植病房的清洁无菌程度、移植后患者的护理情况及移植前后病毒预防、感染后抗病毒治疗等对于患者病毒感染的预防及治疗是十分必要且有效的。应用实时荧光定量PCＲ 技术对病毒 DNA 的检测敏感度好，稳定性高，对移植后患者病毒感染的预防、诊断与治疗都是十分必要的。参考文献:［1］Cohen J，Gandhi M，Naik P，et al． Increased incidence ofEBV － related disease following paediatric stem cell trans-plantation with reduced － intensity conditioning［J］． Br JHaematol，2005，129(2):229 －239．［2］Bogdanovic G，Priftakis P，Giraud G，et al． Associationbetween a high BK virus load in urine samples of patientswith graft － versus － host disease and development of hem-orrhagic cystitis after hematopoietic stem cell transplantation［J］． J Clin Microbiol，2004，42(11):5394 －5396．［3］ Cesaro S，Facchin C，Tridello G，et al． A prospectivestudy of BK － virus － associated haemorrhagic cystitis inpaediatric patients undergoing allogeneic haematopoieticstem cell transplantation［J］． Bone Marrow Transplant，2008，41(4):363 －370．［4］Inagaki J，Noguchi M，Kurauchi K，et al． Effect of Cyto-megalovirus Ｒeactivation on Ｒelapse after Allogeneic Hem-atopoietic Stem 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jcyyhlb

谢谢老师的分享，学习了。

lan8153

谢谢大家，我爱你们，每次遇到困难，都是大家帮忙

lan8153

我们医院是专门的骨髓移植病房，专做骨髓移植AML，但是最近EB病毒和疱疹6型的移植后感染比较多，院感率达到30%，后来检查组检查说，感染率太高了，我说根据文献报道，粒缺的病人院感感染率是70%，这种是激活潜在的感染引起的，但是以革兰氏阴性杆菌为主，但我们的是30%，以这两种病毒感染为主，之前也用过抗病毒药品预防，还是出现优生四项的中这两个病毒感染，大家有什么好建议吗？