重新认识阿奇霉素 ——体外药敏结果与靶组织药代动力学特性

桃子妖妖

复旦大学附属中山医院     何礼贤
阿奇霉素（希舒美）是唯一的15元环大环内酯类抗生素，通过核糖体抑制蛋白质合成发挥杀菌药物。作为第2代大环内酯类抗生素，其抗菌谱与红霉素相仿，但对流感嗜血杆菌、脑膜炎奈瑟菌、卡他莫拉菌等革兰阴性菌同样具有强大的抗菌效果。此外，因其具有对酸稳定、组织渗透性良好、血浆半衰期长（近70小时）、临床适应证广、疗效显著、患者依从性好等特点，被广泛应用于临床。
    然而，目前有一种观点认为，肺炎链球菌对阿奇霉素在内的大环内酯类抗生素耐药率逐年递增，我国的耐药率高达70%~80%。但同时循证医学证据也有力证实，上世纪90年代初与90年代末相比，大环内酯类抗生素的临床疗效并无明显变化：急性上颌窦炎、慢性支气管炎急性加重及社区获得性肺炎（CAP）的临床治愈率均稳固保持在90%以上。临床上应如何理解大环内酯类抗生素逐年升高的耐药率与临床疗效依然良好之间的矛盾呢？
    大环内酯类抗生素体外药敏试验影响因素众多    众所周知，抗菌药物敏感试验结果是以血药浓度与对病原菌的最小抑菌浓度（MIC）的关系导出的，允许范围内大剂量用药时的平均血药浓度小于药物对细菌的MIC被定为“耐药”。阿奇霉素体内分布容积大，中性粒细胞的胞内浓度是胞外浓度的500多倍（表），而血清药物浓度相对较低，250 mg阿奇霉素的血清峰值浓度（Cmax）仅为0.24 μg/ml。因此，临床仅采用血药浓度与MIC的比值进行药敏结果判定对阿奇霉素显然是不公平的。事实上，欧美及欧洲不同国家之间判断阿奇霉素敏感性的折点差异颇大。正确认识阿奇霉素等大环内酯类药物，必须抛弃“青霉素情结”，即抛弃药物血液有效浓度等于组织有效浓度的错误概念。
    与此同时，包括阿奇霉素在内的大环内酯类抗生素体外药敏试验结果还受到诸多因素影响。①酸碱度（pH值）。大环内酯类药物属于碱性药物，酸性培养基会降低其杀菌活性，从而影响体外药敏试验结果的判读。②培养条件和药敏测试方法。采用与不采用CO2孵育以及E-test法、琼脂稀释法、肉汤稀释法三种药敏方法进行比较发现，其MIC符合率差异很大，从0到100%。约翰逊（Jonhson）等研究发现，应用E-test方法进行CO2孵育测定时，阿奇霉素肺炎链球菌的MIC值假性升高达12倍。因此其主张，大环内酯类抗生素药敏需要两种测试方法测定，并在CO2 及非CO2孵育条件下进行比较并校正。
    毋庸置疑，和其他抗生素一样，阿奇霉素等大环内酯类抗生素同样存在耐药现象，并且，肺炎链球菌耐药率在一些国家或地区呈现增加趋势。但药敏测试技术的局限性与药敏折点标准不统一干扰了测定结果的判定，现行技术手段与标准过高地估计了阿奇霉素的耐药率，仅以血药浓度作为耐药的判读标准显然有失偏颇。因此，对于阿奇霉素耐药问题应进行全面分析，而不能单凭体外药敏试验结果而简单地应用于临床选择药物的依据。
    关于非典型病原体对阿奇霉素等大环内酯类药物的耐药问题，由于非典型病原体的培养条件苛刻，目前尚无公认的标准测试方法，结果缺乏可信度。
    除药敏试验本身固有的局限性外，体外试验无法真实还原药物在机体内环境下药物与病原体二者相互作用的过程。有研究证明，与对照药物相比，阿奇霉素在体内能够有效减少耐大环内酯类肺炎链球菌的溶血素合成，并降低毒素的生物活性。溶血素是肺炎链球菌的主要致病毒素之一，在细菌粘附、侵袭过程中起重要作用，具有直接溶解细胞和活化补体的功能。此外，阿奇霉素还可通过上调体液免疫状态达到抗菌效果，从而达到强大的抗菌作用。
    阿奇霉素具有独特的药代动力学特性    抗生素优化治疗理念是抗生素合理应用原则在耐药时代的延伸与发展。优化抗生素治疗方案不仅强调优选药物，而且要根据药物的药代动力学/药效学（PK/PD）特点，优化给药方案。
    更短疗程获得同等疗效
    弗拉姆克（Framke）等人报告, 治疗儿童社区获得性下呼吸道感染, 口服阿奇霉素每日1 次，连服3 天， 第14天时的临床有效率为100%，第28天时的感染复发率为0%；而口服头孢克洛20 mg/kg, 每日2次，连服10天，第14天时的临床有效率为98%，第28天时的感染复发率为10%。
    此外，多项临床研究也证实，阿奇霉素短程疗效与头孢类、喹诺酮类抗生素的5~10天疗效相当。究其原因，这可能与阿奇霉素独特的药代动力学、药效学特性及其抗生素后效应（PAE）密切相关。
    PAE是指细菌与抗生素短暂接触后，药物浓度降至MIC以下或消除后细菌生长仍受持续抑制的效应。PAE效应被认为是抗生素药效学的重要特性，可用于指导抗生素临床给药方案的合理制定。
    特有的“特洛伊木马”现象
    抗生素后促白细胞效应（PALE）是抗生素产生PAE效应公认的学说之一。PALE指细菌与高浓度抗生素接触后，菌体发生变形，更容易被吞噬细胞识别与杀伤。吞噬细胞能摄取高浓度阿奇霉素，并转运至感染部位，在感染靶组织释放药物，从而产生了抗生素与吞噬细胞的协同杀菌作用，并极大提高了感染部位的药物浓度。该效应也称“特洛伊木马现象”。    多数抗生素在常规用药时，因药物浓度高于抑菌浓度，不存在PALE效应。而阿奇霉素无论是在高于或低于MIC时，均能促进吞噬细胞对金黄色葡萄球菌的调理吞噬作用。
    独特的阿奇霉素
    随着PAE效应的深入研究，人们逐渐认识到，阿奇霉素等抗生素的抗菌活性呈现明显的PAE，当血药浓度低于最低杀菌浓度（MBC）或MIC时，由于高浓度所产生PAE效应使细菌生长仍受持续抑制，并易被吞噬细胞识别、吞噬，产生与白细胞吞噬作用相协同的杀菌作用（发挥类溶酶体作用）。
    高组织浓度以及吞噬细胞在感染组织持续释放药物等特性，使得阿奇霉素在药代动力学上有别于其他传统抗生素，从而在有效保证抗菌疗效的同时，缩短抗生素暴露时间。   
     结 语     
     大环内酯类抗生素可覆盖社区呼吸道感染的常见病原体。
     阿奇霉素属于时间依赖性杀菌和强持续效应抗生素，具有特有的PK/PD优点——感染组织内，药物呈现高浓度聚集，明显区别于β-内酰胺类药物。
     阿奇霉素耐药问题需要全面分析，不应单凭体外药敏试验简单理解为临床耐药。
     临床实践证明，阿奇霉素对社区呼吸道感染疗效良好，且使用方便，疗程短，患者依从性高。
    概言之，阿奇霉素在抗菌作用和药代动力学等方面是非常特殊的一种抗生素，正是由于这些特殊性导致通常概念上的耐药等假像。因此，重新正确认识阿奇霉素十分必要。
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星火

阿奇霉素无论是在高于或低于MIC时，均能促进吞噬细胞对金黄色葡萄球菌的调理吞噬作用。