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编译：邹鹤娟
审校：廖丹
编者按：
手术切口感染是世界范围内导致医院内感染发生的常见因素。心脏手术做为清洁手术，虽然手术切口感染发生率平均在2%-5%之间，但是一旦感染就具有极其严重的后果，会导致高死亡率，带来高额的医疗负担。由于清洁手术SSI感染的病原体多来自于皮肤表面，围手术期的皮肤表面消毒在SSI感染的预防中尤为重要。
有指南推荐在围手术期采用酒精类皮肤消毒剂进行皮肤消毒以预防手术切口感染。对氯己定醇（CHG）和聚维酮醇（PVI）这两种世界上最常见的醇基抗菌剂而言，其优越性尚存在争议。究竟孰优孰劣？
法国的学者们发起了一项大型多中心研究，假设2%CHG-70%异丙醇相较5%PVI-69%乙醇而言，在预防心脏再次手术的围术期皮肤准备中更有效。重新对研究方法进行了进行了设计，以期得出的结果更严谨。此类研究的方法，值得我们学习。
介绍外科手术前最常用的皮肤消毒剂包括水溶性或酒精性CHG或PVI，两者浓度不同。多项研究比较过他们在减少SSI方面的效果和安全性。然而，可能是由于参照物不同（浓度，酒精或水剂，以及其他），以及对SSI定义的不同和研究追踪时长不同，其结果是相矛盾的。
GHG优于PVI：2010年，针对包含3437名患者在内的7个随机对照实验的荟萃分析表明，通过比较CHG（浓度0.5%-4%），和PVI或其他碘载体（浓度7%-10%）在用于洁净手术及含清洁手术类手术前的皮肤准备。同碘剂相比， CHG组SSI感染率低（RR 0.64，95%CI ：0.51～0.8)。另外一例涵盖了6组随机对照研究的荟萃分析得出了类似的结论，CHG组（浓度0.5%-4%）优于PVI组（浓度7.5%-10%）（OR=0.68，95%CI 0.50～0.94，P=0.019）。但是，在大多数研究中，CHG都以酒精做为溶剂，而PVI没有。这些意味着，两种消毒剂仅仅比较了其中一种成分。
GHG劣于PVI：近期Tuuli 和她的同事们首次做了一项大型试验，研究以酒精为溶剂的CHG和PVI在剖宫产手术中的作用。两种成分都采用酒精作为溶剂，相同浓度，连使用方法都一致。尽管这是第1次证实2%CHG-70%异丙醇的作用优于8.3%PVI-70%异丙醇，但是该项研究是一个单中心研究，浅表或深部切口感染由外科医生最终判定，在开放研究中可能会造成理解偏倚（治疗医生做出诊断，并通过系统由研究者审核，治疗医生并不知道研究组的任务）。此外，由于剖宫产手术的特殊性（病原菌可来源于阴道和皮肤），研究者不确定围术期皮肤消毒方式是否可以从剖宫产手术推至其他类型手术。此外，在一项包括1404名剖宫产妇女的单中心试验中,没有证实CHG可能更优于PVI。在另外一个盲法单中心随机试验中，包括802名计划进行清洁-污染结肠直肠手术的患者中，PVI-酒精相较于CHG-酒精而言，在SSI发生方面并未起到更优的效果。这些矛盾结果可能可以解释，为什么在世界卫生组织提出了建议的情况下，外科手术中使用酒精CHG进行皮肤消毒依然不普及。
SSI在心脏外科手术中的流行和纵隔炎等潜在的严重后果，支持在这种背景下做大型的随机对照试验。
研究方法试验设计
本研究为一项多中心随机开放对照试验，该研究覆盖4100名心脏外科手术患者，将患者按1:1随机分配到2%CHC-70%异丙醇和5%聚维酮碘-69%乙醇两组作围术期皮肤准备（图1）。数据基于安全的网络系统随机分组，并按中心分层。
样本量计算
假设PVI组的再手术率为6%，考虑到I型错误和II型错误的统计风险分别为5%和20%，每个治疗组内1863名患者都需要使用2%CHG70%异丙醇，再手术率降低33%。样本量计算基于双测检验，考虑到最大损失可能为10%，所以计划招募4100名患者。
试验将在7所法国大学附属和非大学附属的医院进行。所有参与研究的医院每年都要完成超过500台心脏外科手术。
我们选择了在SSI预防研究方面具有经验的一些医疗中心，这些中心已经在实践中落实了国家指南中关于预防SSI的一些措施。为了确保具有高质量的临床研究助理随访，这些中心的数量是有限的。
入组标准
排除标准
干预措施
由不参与筛选患者或评估结果的统计学家利用计算机随机生成分组序列。通过用户身份和个人密码随机分配，并在确认入选和排除标准后生效。根据皮肤消毒剂种类将患者随机分配到两个研究组中的一个（1:1）（图1）。随机分配将在手术前几天或手术当天进行，以避免分配组中出现患者取消手术的情况。
干预
1. CHG组：手术部位主要采用2%CHG70%异丙醇消毒。消毒方法遵循产品说明。
2. PVI组：手术部位主要采用5%PVI-69%乙醇的无菌纱布。消毒方法遵循产品说明。
为了确保对研究对象的可追溯性，试验小组为每位患者提供消毒产品盒，以便在手术中和围术期皮肤消毒使用。这个盒子将会跟随患者从手术到出院。
单独分配的消毒产品盒包含消毒产品，跟随患者从手术室到出院，确保考虑到治疗效果，并促进产品的可及性。
对所有患者采用下述护理流程，并在整个研究期间有效。
手术前24小时内，至少一次全身淋浴，使用普通肥皂或抗菌肥皂；
如果需要，在手术前用剪刀剃毛；
根据法国抗生素使用指南，在切皮前30分钟应用抗生素，如果需要延长手术时间，可适当再次使用抗生素。术后无需再次使用抗生素；
消毒方法：从切口处来回移动30秒，然后延伸至整个工作区域。如果手术切除隐静脉，手术野从下颌延伸到肩膀，一直延伸到两脚尖。如果手术没有涉及到隐静脉，手术野到达膝盖。按照手术习惯，使用或不使用抗菌肥皂擦洗皮肤，消毒液使用1-2次；
在消毒区域干燥后用大型无菌巾；
每个研究中心被纳入试验项目之前，都有一系列预防SSI的护理策略（金黄色葡萄球菌去定植，采用抗菌涂层缝合线，带有抗菌剂的切口粘合物，抗菌敷料等），这些措施在研究期间保持不变。
研究结论主要结局
研究的主要结果是患者在外科手术后第0天到第90天之间遭受再次胸骨切开术的比例，或术后第0天到第30天隐静脉/桡动脉再次手术的患者比例。
选择再次手术作为主要终点，是因为该因素不受开放式研究中评价偏移的影响。
次要结局
按照CDC标准，手术后90天内发生纵隔炎的患者比例，及致病菌；
依据CDC标准，发生在术后30天内的隐静脉/桡动脉的深部切口SSI感染比例，浅部切口SSI感染患者比例，及所涉及的病原体；
术后90天内胸骨伤口感染需要再次手术的患者比例；
术后30天内，隐静脉/桡动脉需要再次手术的患者SSI比例；
非计划进ICU或再次住院的患者比例；
ICU住院时间；
机械通气时间；
住院时间；
康复时间；
手术90天全因死亡率；
与抗菌药物使用有关的局部或全身副作用的患者比例；
两名独立评估员对术后90天内需要再次行胸骨切开术后的患者和/或手术后30天内存在隐静脉/桡动脉部位再次手术患者的报告进行评估。病例报告分类如下：
SWI(纵隔炎或胸骨浅表SSI）；
和/或深部或浅表隐静脉/桡动脉的SSI；
根据CDC标准非SSI感染；
若两名评估员的结论有分歧，则通过评估员协商会议解决。
数据收集
独立临床研究员参与各个医院的研究，并协助推动数据收集。研究文件将保存15年。数据保存基于eCRF(CSOnline,clinsight)系统，并以电子数据方式储存在双密码保护的计算机上。数据的硬拷贝（临床研究文件）将存贮在一个安全锁定的办公室中，所有参与数据分析的人员将被从研究小组中屏蔽掉。只有主要的研究者和统计学家有权限接近最终数据。下列数据将被一一记录。
基线特征和术前数据
人口统计学数据（年龄，性别，身高，体重和体重指数）；美国麻醉师学会身体状况评分（ASA-PS）；EuroSCORE II评分，合并症（吸烟，胰岛素依赖型糖尿病，非胰岛素依赖型糖尿病，高血压，高胆固醇血症，慢性肾衰竭，COPD，心脏手术史，房颤）；关键实验室数据；术前金黄色葡萄球菌去定植；脱毛；术前沐浴的次数和抗菌皂液类型。
手术数据
心脏手术/主动脉类型（瓣膜，冠状动脉，联合手术，其他）；手术安排（选择、半选择或紧急）；备皮前的皮肤清洁；抗菌产品使用步骤；抗菌产品数量；抗生素预防使用：剂型，剂量，时间和再次给药情况；使用碘伏浸润的切口覆盖物；胸内动脉采样；隐静脉或桡动脉取样，开放手术或内窥镜；手术时间（切皮时间到手术腔关闭时间）；体外循环持续时间；术中最低和最高体温；术中输血量和类型；术中血管加压类型，是否使用心脏支持系统（体外生命支持ECLS或主动脉球囊），不良事件（特别是可能与抗菌药物使用有关的局部和全身副作用）。
出院前的术后数据
术后48小时内使用的血液制品的类型和数量；术后48小时内使用的血管加压药和/或血管活性药物的种类和时间；使用心脏支持系统（ECLS，主动脉内球囊泵）；房颤；血培养结果；手术部位细菌学采样类型和结果；手术部位的伤口状况（直到拆除敷料）：局部感染迹象（局部疼痛/压痛，局部发红，发热或肿胀，浅表切口脓性引流，浅表／深部切口外科引流），敷料状态，敷料更换时间；体格检查（温度，胸痛，胸骨不稳定性）；使用抗生素（剂量，疗程和适应症）；血培养结果（标准实验室结果），机械通气时间；ICU，外科病房，特护单元住院时间；外科病房出院时间，胸骨／隐静脉/桡动脉再次手术（日期和原因）；SSI发生：类型（浅表，深部，脏器），SSI诊断地点，日期和时间，不良事件（特别是可能与抗菌药物使用有关的局部和全身副作用）和生存状态（若患者死亡，记录死亡日期）。
术后一个月的数据
（术后90天内）
电话了解：日期，SSI发生，诊断日期，部位和类型；计划/非计划手术咨询；需再次入院：日期，住院总时间，胸骨（术后90天内）或桡动脉/隐静脉（术后30天内）部位需要再次手术：日期，原因，康复周期和生存状态（若患者死亡，则记录患者的死亡日期）。
本研究的优势和局限
这项随机试验旨在成为在围手术期皮肤准备方面，比较洗必泰醇和聚维酮碘醇在减少术后并发症的效果方面最大的一项对照试验。
研究的主要终点是手术部位再次手术的发病率，这是一个证据强而毋庸置疑的标准，强调了评估外科手术部位感染（SSI)的必要性和存在偏倚的风险。
由于存在与干预有关的遮蔽而造成的限制，会降低评价小组对所有消毒组内SSI的评估。
讨论本研究尝试从术前皮肤消毒剂方面解决预防清洁手术后的手术切口感染问题。在清洁手术中，引起感染的主要病原体来自皮肤，有效的皮肤消毒可以降低SSI感染率。选择心脏外科手术（作为研究对象），取决于此类手术中SSI 的严重程度，尤其是需要再次手术的纵隔炎。
本研究方案的局限性如下。
首先，完全掩蔽是不可行的。由于两种消毒剂在颜色和配方上都存在差异，而且，(由于遮蔽的存在)会导致所有的生物培养都不知道如何分配处理。更重要的是，所有疑似SSI的病例都要由被遮蔽的独立评估员根据国际公认的定义进行审查。
第二，两种消毒剂包含不同的酒精成分，有不同的使用方法。这些产品在其法国销售区域，遵从当地国家标准。此后研究有必要进一步确定可以同CHG/PVI结合的酒精类型和浓度，和表面消毒剂的最佳方式。
第三，本研究选择再次手术的发生率作为主要终点。其他一些非感染因素，例如术后出血，瓣膜功能障碍等，皮肤消毒对其是否感染的影响较小。但是，其主要优点是，在开放性试验中，上述因素具有很强的无须质疑性，是不受评估偏移影响的研究终点。
第四，虽然没有常规的审计检查，研究者还是在研究之初，为参加研究的医院提供了均质化的备皮培训，独立研究助理监督每个参加医院的培训过程。此外，所有的研究中心都需要遵守法国CDC的推荐指南措施，以预防SSI感染。
本研究假设通过使用CHG可以减少33%的二次手术。这种选择可能显得过于雄心勃勃。然而，这是基于在大多数患者中存在多个手术部位感染，SSI在再次手术中的扮演重要角色及抗生素选择在SSI预防中的预期效果。在清洁污染手术中，有报道在消化道或产科手术中，通过使用酒精CHG可以令SSI减少50%。在此类手术中，相当一部分病原体来自消化道或妇科菌群，不易被消毒剂杀灭。在重症监护室，有报道称通过使用酒精性CHG，与短期中心静脉插管和动脉导管相关的感染减少了85%。和清洁手术一样，皮肤菌群是感染病原菌的主要存贮器。而皮肤除菌的效果对于预防感染是至关重要的。总的来说，如果考虑在PVI组内有6%的二次手术率，一半同SSI相关（可能低估了这种情况），我们可以预期CHG组再次手术的发生率在3.5%（假设酒精CHG有效）到4.5%（假设酒精CHG无效）。在出现不良结果的情况下，消毒剂的选择策略基于研究的双臂第二终点的发生率，最终，尽管和SSI相比微不足道，消毒剂成本问题也应该考虑。
研究者们还将进行一次大规模随机试验，充分比较酒精CH和酒精PVI在清洁手术后降低SSI方面的有效性和安全性。手术后降低SSI与缩短住院时间，死亡率，总成本以及增加患者满意度等有关。对患者和社区都有好处。
该实验具有外推性。该试验是多中心的，纳入了几乎所有可归类的患者，可以从国家指南中推荐的所有措施中受益，预防SSI。因此，我们的研究将可以扩大到其他心脏外科手术中心，以及其他清洁手术。更广泛地说，扩展到全世界范围，即便是一些皮肤病原体在SSI 感染中作用起到较弱作用的清洁手术中。
发表于 2019-8-26 10:33
