血透患者能从金葡菌疫苗中受益吗？

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血透患者能从金葡菌疫苗中受益吗？
2019-08-14 09:23 来源：丁香园作者：kidney
金黄色葡萄球菌（以下简称「金葡菌」）血流感染会对血液透析（HD）患者造成灾难性后果。因此，一种有效的预防金葡菌感染的疫苗将对 HD 患者的发病率和死亡率产生显著影响。此前，抗体诱导的候选疫苗在临床试验中没有预防或减少金葡菌感染的作用。最近的进展有助于阐明特异性 T 细胞亚群（特别是辅助 T 细胞和 Th17 细胞）在金葡菌免疫应答中的作用。这些细胞对于通过细胞因子产生协调有效的吞噬反应至关重要，间接导致机体的破坏。但是，迄今为止对金葡菌疫苗的研发都没有成功。

来自爱尔兰都柏林生物医学科学研究所生化和免疫系的 Rachel M. McLoughlin 教授等人在 kidney International 杂志上对于金葡菌疫苗用于血透患者中的问题进行了综述。我们一起来学习一下。

血透患者对金黄色葡萄球菌疫苗的需求

金黄色葡萄球菌血流感染（SA-BSI）是导致 HD 患者发病率和死亡率的重要原因，尤其是那些依赖中心静脉导管的 HD 患者。2014 年在美国，金葡菌是从血流感染的血透患者中分离出的最常见的菌株，约占 30% 左右。这个数字较前几年有所降低，可能是由于中心静脉导管的护理水平提高和根据指南所使用的动静脉内瘘或人造移植物血管的比例提高所致。

但是对甲氧西林敏感的金葡菌 BSI 率实际上却从 2011 年开始有所上升。这些感染不仅常见，而且还可能致命。在 SA-BSI 的 HD 患者中，感染 15 天内的死亡风险或因治疗感染的住院风险较其它菌株引起的 BSI 高 8 倍以上。血透人群 SA-BSI 的 90 天死亡率据报道在 18.2% ~ 30.6% 之间。

HD 患者鼻腔金葡菌携带率很高（26% ~ 31%），因此具有较高 BSI 风险。减少金葡菌在鼻腔定殖是预防 SA-BSI 的有效途径。但是减少鼻腔定殖的方法往往不成功，并且有证据表明这一人群可能存在对局部抗菌药物的耐药性问题。因此，人们越来越认识到研究其它预防 SA-BSI 的策略的重要性。疫苗具有更长期的保护作用，预防 SA-BSI 的疫苗的前景近年来成了人们日益关注的焦点。

T 细胞在金黄色葡萄球菌感染的免疫反应中的作用

许多证据都强调了 T 细胞（尤其是辅助性 T 细胞）在金葡菌的保护性免疫反应中的重要性。在 SA-BSI 中，效应 T 细胞 -Th1 亚型是活化的，并且在感染期间克隆增殖，提示 Th1 细胞在金葡菌感染的免疫反应中的重要性。Th1 细胞通过释放细胞因子 IFN-γ激活巨噬细胞，启动巨噬细胞吞噬并破坏金葡菌。

Th17 细胞在金葡菌的免疫反应中也很重要，但其似乎在皮肤和软组织感染中较在 BSI 中更活跃。特异性 Th17 细胞缺陷的患者容易导致复发性金葡菌皮肤感染。Th17 细胞在控制中性粒细胞向感染部位的募集中起着重要作用，因此 Th17 缺陷可防止中性粒细胞破坏细菌，这是抵抗金葡菌感染的第一道防线。

因此，抵抗金葡菌感染需要强有力的 T 细胞反应，尤其是涉及 Th1 细胞和 Th17 细胞，这对控制吞噬细胞的反应和促进细菌清除至关重要，但如果反应过度或延长实际上可能导致不良后果。实验性疫苗能够在小鼠模型中驱动强烈的 T 辅助细胞反应，能够在完全没有抗体的情况下提供保护。

一种基于真菌蛋白 - 凝集素样系列 3 蛋白（Als3p）的疫苗，表现出与金葡菌凝集因子 A 的结构和序列同源性，从而保护 B 细胞缺陷的小鼠而非 T 细胞缺陷的小鼠免受 SA-BSI 的影响。在随访研究中，Als3p 疫苗诱导了 Th1/Th17 的应答，产生 IFN-γ和 IL-17A，募集中性粒细胞，与抵抗 SA-BSI 的保护作用是相关的。还有一种含有金葡菌凝集因子 A 纳米颗粒的疫苗可以诱导抗体依赖的 Th1 和 Th17 偏倚反应，这与小鼠对侵袭性金葡菌感染的保护性免疫有关。

新一代的金葡菌疫苗需要诱导保护细胞免疫和体液免疫。大部分目前正在研发的候选疫苗都含有多重抗原，旨在刺激广泛的免疫反应。目前仅有 2 种候选疫苗进入了临床试验募集阶段，其它候选疫苗还处在临床前试验阶段，其中有些具有令人鼓舞的结果，并且在小鼠中诱导了 T 细胞的免疫反应。

血透患者是金葡菌疫苗临床试验的对象吗？

将来，金葡菌疫苗合适的临床试验人群应该是具有 SA-BSI 高风险的患者，但也可用于前瞻性地判定为有风险的患者，以便在疫苗接种后有产生保护性免疫反应的时间。如果在 HD 开始前接种金葡菌疫苗，终末期肾病（ESRD）患者最可能从中受益。ESRD 患者也有 SA-BSI 的长期风险，并且可以进行长期随访，因此，他们可能是最适合证明金葡菌疫苗持续保护效力的人群。HD 患者往往伴有多种合并症，天生免疫功能受损，这会影响他们对疫苗的应答，并对研发金葡菌疫苗用于该人群有影响。

血透患者的免疫缺陷

长久以来一直认为慢性肾脏病（CKD）是一种与异常的免疫活化有关的免疫缺陷状态。临床上表现为 CKD 患者较普通人群有更高的感染相关的死亡率。此外，CKD 经常伴随潜在的疾病，增加了感染的易感性或者需要免疫调节治疗。有相当多的证据表明，血透的 ESRD 患者的免疫功能进一步受到抑制。

反复破坏皮肤屏障的物理损伤无疑会导致这些患者感染的高风险，但固有免疫和获得性免疫的失衡同样也会导致这些患者感染的高风险，包括 B 细胞和 T 细胞介导的适应性免疫异常。如果需要研发新一代金葡菌疫苗的话，可能需要诱导有效的 T 细胞应答来提供保护，这一点对 HD 患者的 T 细胞免疫功能受损尤其重要。

血透患者疫苗的免疫功能受损

研究证明，血透患者和尚未开始血透的 ESRD 患者与健康对照者相比，总淋巴细胞（包括 T 细胞和辅助 T 细胞）的水平较低。然而在这一人群中，很难就 T 细胞亚群的变化达成共识。

有些研究显示，血透患者的细胞毒性 T（CD8+T）细胞明显低于健康对照组，但其他研究发现 CD8+T 细胞在数量和比例上没有差异。一项研究报告表明，效应 T 细胞应答偏向 Th2 优势，而在其它研究中，可能偏向 Th1 优势。在一项研究中观察到 IL-17 产生的 CD4+T 细胞数量有所减少，而其它研究则报道了相反的结果，Th17 细胞比例较高。

相似地，许多研究发现，在调节性 T 细胞方面，血透患者和健康对照者之间没有差异，但也有许多其它研究报道了血透患者调节性 T 细胞水平或高或低。多项研究证实血透患者的 IL-2 水平低于健康对照者。虽然报道血透患者 IL-2 受体较健康对照者多，但是这些受体似乎对 IL-2 应答的能力有所降低。IL-2 缺陷将会影响所有 T 细胞亚群的增殖和分化。此外， 血透患者中 T 细胞激活的共受体 CD28 和 T 细胞激活标志物 CD69 的表达低于健康对照者，进一步提示这些患者的 T 细胞功能受损。

与 CKD 相关的潜在疾病的病理学复杂性很可能对 T 细胞功能有不同的影响。但是，血透过程本身也会影响 T 细胞激活，并产生炎症细胞因子。开始血透之后，凋亡的 CD4+T 细胞比例较血透前显著升高，而血透时长与凋亡的 CD3+ 和 CD4+T 细胞百分比独立相关。在血透后，调节性 T 细胞（CD25+）的增加与活化 T 细胞（CD69+）的减少同时出现，与 IL-10 产生增加有关。这些效应潜在的机制不清楚，但是据推测，当 T 细胞与透析器膜接触时，这可能随后导致 T 细胞死亡或在某些情况下刺激免疫抑制性 IL-10 应答。

在血透患者中观察到 T 细胞数量和功能的缺陷反映在他们对传染病的易感性增加，其中 T 细胞免疫起着重要的防御作用。在过去，乙肝感染是血透患者的主要风险，并且观察到他们发展为慢性感染的风险高于一般人群。虽然抗体对于预防初次乙肝感染中很重要，但是一旦在肝细胞中证实了乙肝病毒的存在，CD4+ 和 CD8+T 细胞就变得很重要。血透患者中结核的发病率也很高，与巨噬细胞有关的 T 细胞（尤其是 Th1 细胞）对于控制结核杆菌很重要。结核感染的血透患者中 PPD 试验的反应性往往较差，γ- 干扰素释放试验更加敏感，但也只是次优选择。

关于血透患者 T 细胞数量和功能的研究得出了相互矛盾的结果，可能是因为实验室和透析方法、对照组以及少量患者的不同所致。这些研究大多数都没有提供血透过程的技术细节，血透对 T 细胞数量和功能的影响似乎因血透程序和透析液成分的不同而有所不同。

合成膜是目前标准采用的血透膜，有助于去除中分子毒素的高通量透析也成为了标准。这些变化导致了血透患者 T 细胞功能的改善和死亡率降低，部分由于较低的感染率。使用高通量透析膜而不是低通量透析膜同样也和乙肝疫苗接种应答率改善有关。根据国际标准，透析液和透析用水的质量都有显著改善。

近几年，在肾脏替代治疗中，血液透析滤过（HDF）技术有了很大的进展，其结果就是显著降低了死亡率。与传统血透相比，HDF 似乎与 Th1 应答向 Th2 应答转换有关。因此，以往研究中观察到的异常可能不会必然代表目前正在接受血透治疗的患者的细胞免疫表型。这一领域显然需要进一步的研究，需要更多的病人，并使用代表目前血透标准的程序和实验室检查方法。

结论

血透患者肯定会从金葡菌疫苗中显著受益，但是这些患者具有独特的临床和免疫特征。血透患者中 T 细胞介导的免疫反应受损，这意味着血透患者可能对靶向于 T 细胞介导的免疫反应的金葡菌疫苗的反应较差。当研发一种新疫苗用于血透患者人群时，需要克服这一问题。

在血透患者中进行新一代金葡菌疫苗的试验仍是一个巨大的挑战，然而有证据表明，适当的效应 T 细胞扩增与有效的吞噬细胞应答相结合，再联合强有力的抗体反应可能是疫苗有效性的关键。但至关重要的是，血透患者的 T 细胞应答还没完全搞清楚，还需要进一步分析他们对金葡菌疫苗的免疫反应，以便在该人群中进行精心设计的临床试验。

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