新型趋化因子受体抑制剂与PD-1抗体联合 改善肿瘤微环境

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　　2019年6月20日，Syntrix制药公司宣布了采用“SX-682与Keytruda”联合治疗转移性黑色素瘤1/2期临床试验中首例患者的剂量。Keytruda是默沙东的抗PD-1疗法。SX-682是CXCR1和CXCR2的口服双重抑制剂，用于治疗癌症。

　　

　　试验目的

　　

　　该研究正在马萨诸塞州综合医院和Dana-Farber癌症研究所进行。该联合疗法实验用于超过77名患有转移性黑色素瘤的患者，该试验将对SX-682与Keytruda联合疗法的安全性，耐受性，免疫应答标记和总体反应率等方面进行评估。

　　

　　”Syntrix首席医疗官医学博士Stuart Kahn说。“这项临床试验将使我们能够探索SX-682和Keytruda之间的潜在协同作用，并显示其治疗转移性黑色素瘤的潜力，而转移性黑色素瘤对免疫检查点抑制剂的反应很差。

　　

　　试验方法

　　

　　首先，患者每日将接受SX-682单药治疗，持续三周。之后每日采用SX-682与Keytruda的联合治疗。

　　

　　此后，将对治疗前的活组织与采用这种联合治疗后中组织内的生物标志物进行评估及鉴定。以及在使用该联合疗法中观察到的临床效果进行评估。Syntrix预计将在2020年上半年报告该试验的初步临床数据。

　　

　　CXCR1/2与”肿瘤免疫逃逸“的关系

　　

　　在肿瘤细胞中，其能形成“抑制免疫”的披风，在适应性免疫系统中隐藏自身，并且悄无声息的转移。

　　

　　肿瘤细胞能分泌具有“化学吸引力“的蛋白质或趋化因子，这些趋化因子能够与中性粒细胞和髓源抑制细胞（MDSCs）表面的趋化因子受体”CXCR1和CXCR2“结合。而这种结合会将骨髓细胞募集到肿瘤微环境中，使得肿瘤可以逃脱免疫系统监视。进而无法引起肿瘤细胞的免疫效应。此外，“CXCR1/2几乎涉及所有人类肿瘤类型。

　　

　　关于SX-682

　　

　　SX-682是一种针对于CXCR1和CXCR2的有效的小分子双重抑制剂。这两种趋化因子受体在肿瘤转移、抵抗治疗以及骨髓细胞抑制癌症监测中起到关键性的作用。

　　

　　SX-682通过阻断CXCR1/2通路，防止肿瘤扩散并耗尽免疫抑制性骨髓细胞的肿瘤床。从而从源头上切断了由这些细胞介导的数十种下游促肿瘤机制。最终可以达到消灭抑制性骨髓细胞、释放效应细胞，从而杀死和清除癌细胞的作用。

　　

　　关于SX-682与Keytruda的联合治疗结果

　　

　　临床前研究中显示，SX-682增强PD-1阻断反应和工程化的T细胞免疫疗法。其研究结果如下：肿瘤微环境中骨髓抑制细胞的减少和NK与T细胞浸润到肿瘤位点的增加。并且结果显示血液中CXCR1/2配体与用抗PD1治疗后的患者的存活率呈负相关。

　　

　　SX-682的疗效已在主要实体肿瘤模型中得到验证，其中它表现出单药活性、阻断转移、消耗MDSC、激活免疫效应细胞的浸润和杀伤能力、逆转化学抗性以及增强抗PD1等。

　　

　　发表在Nature上的一项研究表明，SX-682在阉割抗性前列腺癌的小鼠模型中有效阻止转移并通过抗PD-1和抗CTLA4激活检查点阻断，而这种癌症对抗PD-1或抗CTLA-4治疗无反应。因此，这一发现对人类前列腺癌的治疗具有深远意义。

　　

　　关于Syntrix关于X-682开发计划

　　

　　X-682与FDA签订开放式IND，采用“X-682与抗PD-1联合疗法”治疗黑色素瘤的I/II期试验。马萨诸塞州综合医院和NIH（美国国立卫生研究院）将资助开展这项试验。

　　

　　近日，由NCI颁发的合作研究与开发协议（CRADA）将为另外两个在实体瘤上进行的I期和II期试验提供资金支持。根据该协议，Syntrix将为该实验提供SX-682研究药物，而NCI将负责所有其他临床试验费用。

　　

除了这些NCI资助的试验，Syntrix还计划在骨髓增生异常综合征和前列腺，肺和乳腺实体肿瘤中进行额外的I/II期试验。更多相关默沙东诊疗手册请点击下载。

               

                                 文章来源：新浪医疗新闻

ynosmile

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