Nat Med：女孩感染超级耐药菌，医生选择给她注射病毒……

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Nat Med：女孩感染超级耐药菌，医生选择给她注射病毒……
2019-5-19 作者：靳彦明   来源：医学界
近日，顶级期刊Nature发表了一项先锋性的医疗方法——竟然以毒攻毒，用病毒混合的鸡尾酒疗法成功救活了一名感染致命菌的15岁少女。而事实上，这种病毒疗法还处于试验阶段。作者将整个过程以论文的形式发表出来。


发表在《Nature Medicine》上的文章标题

感染致命菌，存活率不到1%

伊莎贝尔是一位15岁的小姑娘，她患有先天性的囊性纤维化，这是一种遗传性外分泌腺疾病，主要影响胃肠道和呼吸系统。这种病能够导致气道表面脱水，全身黏膜增厚，从而使肺内形成粘稠的液体，这也是危险性细菌感染的温床。


伊莎贝尔现在17岁了，正在学开车

脓肿分枝杆菌是一种非结核分枝杆菌，有多重耐药性，在环境中普遍存在且增长迅速。感染这种细菌可导致广泛的感染（如肺、皮肤和软组织、中枢神经系统和菌血症）。

囊性纤维化患者经常会被非结核分枝杆菌感染，需要长期使用抗生素治疗，然而这些细菌往往具有抗生素耐药性（超级细菌），因此在临床上很难被治愈。

不幸的是，伊莎贝尔被脓肿分枝杆菌感染了。由于病情发展迅速，16岁时，她接受了双肺移植手术，但这种细菌仍然隐藏在她的体内。当她开始使用免疫抑制剂来防止肺移植后的排斥反应时，脓肿分枝杆菌又卷土重来了。

她的医生海伦说：“根据我们的经验，对于移植后分枝杆菌再次感染的患者来说，生存率极低，可以说只有1%的可能。大部分患者尽管接受了积极的治疗，也很难生存超过一年时间。”

伊莎贝尔的皮肤上出现了一个很大的、黑色的、正在溃烂的伤口，感染病灶就在这个地方。随着感染的加重，她的肝脏开始衰竭，体内聚集了大量的细菌感染。伊莎贝尔进入了重症监护室，医生对此也表示无能为力。

最终，她的父母决定放弃治疗，带她回家。

出现转机，病毒能帮助对抗超级细菌吗？

然而，伊莎贝尔的母亲乔并没有真正放弃她，一直在网上研究一种用病毒感染细菌的方法，企图用这种方法杀灭女儿体内的脓肿分枝杆菌。大奥蒙德街医院（The Great Ormond Street Hospital ）的医生们也尝试了一种“噬菌体疗法”，这种疗法是尝试使用病毒感染机体，并杀死机体感染的细菌。

大奥蒙德街医院的研究团队联系了美国霍华德休斯医学研究所的格雷厄姆?哈特富尔(Graham Hatfull)教授，他拥有世界上最大的噬菌体收藏。因为对分枝杆菌感兴趣，自20世纪90年代以来，Hatfull一直在收集放线菌噬菌体，拥有超过15000瓶噬菌体。然而发现和制备噬菌体并非易事，科学家们花费了几个月的时间研究哪几种噬菌体的组合可以对抗伊莎贝尔的感染。

最终，科学家们选定了三种噬菌体进行组合，其中的两种经过基因改造以使其更加有效。


三种用于治疗伊莎贝尔的噬菌体

据《自然医学》（Nature Medicine）杂志报道，这种疗法每天两次将噬菌体注入伊莎贝尔的身体，并应用于她皮肤上的感染病灶。

几周内，伊莎贝尔的病情明显好转，她的伤口开始愈合。仅仅9天的时间，伊莎贝尔就出院了，这种病毒疗法挽救了她的生命。


病毒治疗前后伤口愈合情况对比

严格来说，伊莎贝尔的致命感染还没有完全治愈，但是已经得到了控制。



感染病灶明显减小

现在，她仍然要每天注射两次这种病毒混合物。她的家人也在期待第四种噬菌体能够加入，试图彻底清除她的感染。


治疗伊莎贝尔感染的噬菌体混合物

专家表示，伊莎贝尔的故事是很不寻常的，但也只是一个个案。从技术上讲，如果不进行临床试验，科学家无法确定噬菌体的疗效到底如何。因此，在这种疗法的推广使用上，必须非常谨慎。

但这个病例确实鼓励了未来对一些耐药细菌进行噬菌体治疗的研究。

从放弃治疗到奇迹般复苏
这种噬菌体疗法到底是怎么回事？

俗话说敌人的敌人就是朋友，这句话完美地诠释了噬菌体的存在。

噬菌体是一种自然存在的病毒，它感染的对象是细菌，而不是人体的细胞。它们看起来像是邪恶的外星人，降落在细菌表面，并注入自己的DNA，从而劫持细菌，把细菌变成噬菌体生产工厂，不断复制病毒，直到最终从细菌中涨破出来。

噬菌体可以通过两种不同的途径感染宿主细菌：循环裂解，产生新的噬菌体并且增殖扩散，形成溶原性，由此噬菌体和宿主细菌形成稳定的结合。


噬菌体感染细菌细胞，在细胞内复制并杀死细菌

噬菌体疗法是新出现的吗？

并不是，一些医生已经使用噬菌体疗法将近一个世纪了。这种疗法在格鲁吉亚和前苏联的其他国家得到了发展，但从未成为主流医学。广谱抗生素的出现使噬菌体疗法黯然失色，因为抗生素更容易使用，并且一种抗生素可以在多种细菌感染中发挥作用，而噬菌体疗法则需要找到精确的噬菌体来攻击特定的细菌感染。

但是现在，随着抗生素的过度使用，对抗生素产生耐药性的细菌越来越多，噬菌体疗法正在复苏。

2016年，加州大学圣地亚哥分校精神病学教授帕特森在埃及旅行期间被鲍曼不动杆菌感染。在治疗后期，帕特森发生器官衰竭，濒临死亡。而他的妻子（流行病学家）一直致力于用噬菌体治疗这种感染，最终挽救了丈夫的生命。

霍华德·休斯医学研究所的格雷厄姆·哈特富尔教授说：“我们正处在一个未知的领域。我们的想法是把噬菌体用作抗生素，可以用它来杀死引起感染的细菌。”

但要更广泛地使用噬菌体，就需要仔细地将噬菌体与患者感染的细菌类型匹配起来。

莱斯特大学噬菌体研究人员玛莎·克洛基教授说：“我认为这项研究非常令人兴奋。它展示了噬菌体是如何在非常困难的情况下被成功开发成治疗药物，在这种情况下，细菌对许多抗生素都有抗药性，很难治疗。这将为其他此类研究铺平道路，并有助于对噬菌体进行必要的试验，使它们能够更广泛地用于治疗人类。”

多重耐药菌感染的危机恶化，促使人们对噬菌体疗法进行重新评估，噬菌体疗法会东山再起吗？

原始出处：

Rebekah M. Dedrick, Carlos A. Guerrero-Bustamante, Rebecca A. Garlena, et.al. Engineered bacteriophages for treatment of a patient with a disseminated drug-resistant Mycobacterium abscessus. Nature Medicine 08 May 2019

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小白天使

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