社区获得性呼吸道感染病原学及致病菌耐药性变迁

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中国医学科学院 北京协和医院     陈宏斌 王辉

    社区获得性肺炎（CAP）是导致患者死亡的常见疾病原因之一。肺炎链球菌是CAP的重要病原体，而非典型病原体感染呈显著上升趋势，在CAP中占据重要地位。细菌合并非典型病原体的混合感染在CAP中不容忽视。肺炎链球菌、肺炎支原体对常用抗生素耐药常造成治疗失败，影响临床转归。呼吸喹诺酮类可广谱覆盖CAP常见病原体，具较强的抗菌能力，在中重度CAP治疗中占重要地位。

    社区获得性呼吸道感染病原体构成特点

    1 肺炎链球菌仍是社区获得性感染的最重要病原体

    欧洲研究结果显示，肺炎链球菌感染占社区获得性感染的24.6%～38.7%。

    北美研究显示，在住院CAP患者中，肺炎链球菌感染占20%～60%；在门诊CAP痰培养结果中，肺炎链球菌占9%～22%；在重症监护病房（ICU）的重症CAP患者中，肺炎链球菌约占1/3，是最主要病原体。

    我国刘又宁、陈民钧等教授对665例CAP患者进行的大型流行病学调查研究结果也显示，肺炎链球菌和肺炎支原体是我国CAP患者最常见的病原体。

    2 非典型病原体已成为CAP的主要病原体

    由于检测方法改进，非典型病原体的检出率不断升高，已成为引起CAP的常见病原体之一。甚至众多研究报告显示，在CAP中，非典型病原体的发病率要高于细菌感染。

    1998、2001及2005年的三项欧洲和北美的研究结果显示，肺炎支原体和肺炎衣原体在成人CAP病原体中分别占2%～16.4%和3%～10.5%，且常为混合感染。

    2002年，李（Lee）等报告，韩国肺炎支原体和肺炎衣原体在成人CAP病原体中分别占8.6%和12.3%。

    2008年，由7个亚洲国家的12个研究中心完成的成人CAP非典型病原体流行病学调查（流调）显示，肺炎支原体和肺炎衣原体急性感染率分别为11.4%和5.8%，总体感染率分别为17.1%和13.7%。这提示，非典型病原体呈显著上升趋势，在CAP中占重要地位。

    我国2006年发表的成人CAP流调显示，肺炎支原体是首位致病菌，其检出率高达20.7%，肺炎衣原体检出率为6.6%。这表明，非典型病原体近年来在我国CAP常见病原体中占重要地位。但目前我国关于非典型病原体的流调还很少，今后应大力开展此方面研究。

    3 混合感染不容忽视

    用传统细菌学诊断方法，患者的混合感染率约为4%；如同时应用病毒和非典型病原体血清学方法，混合感染检出率可上升到15%～38%。细菌合并非典型病原体、病毒感染较常见，其中，又以肺炎链球菌合并肺炎支原体感染最常见。

    我国流调结果显示，11.5%的患者存在两种以上病原体所致混合感染，其中以细菌合并非典型病原体居多；在细菌培养阳性患者中，10.2%合并非典型病原体感染。

    呼吸道感染病原体耐药性变迁及其治疗影响

    1 肺炎链球菌对青霉素耐药性不断上升

    肺炎链球菌对青霉素的耐药性逐年增加已成全球性趋势。青霉素不敏感肺炎链球菌（PNSP）的感染率在我国亦呈逐年上升趋势。2007年，我国10家教学医院的PNSP检出率为27.6%。耐药监测数据显示，肺炎链球菌对β-内酰胺类药物易发生交叉耐药（表）。

                               
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    2 肺炎链球菌对大环内酯的耐药形势严峻

    肺炎链球菌对青霉素耐药率不断上升的同时，对大环内酯类的耐药形势在全球范围内更加严峻。国内耐大环内酯类肺炎链球菌发生率亦增长迅速，且以高水平耐药为主。

    3 肺炎支原体开始出现耐药

    近年，肺炎支原体引起的感染呈增加趋势。鉴于其自身结构特点和儿童处于生长发育期的特殊性，大环内酯类成为治疗儿童肺炎支原体感染的首选药物。

    基于抗生素的选择压力，随着大环内酯类应用增加，耐大环内酯类肺炎支原体亦不断上升。2005年，我国首次报告出现对红霉素耐药的肺炎支原体。

    上海近期完成的一项研究显示，53株肺炎支原体对红霉素全部耐药；阿奇霉素和克拉霉素对83%（44株）分离株的最小抑菌浓度（MIC）＞128 μg/ml；但所有分离株对氟喹诺酮类保持敏感。

    4 耐药对临床预后的不良影响

    最近一项荟萃（Meta）分析结果显示，与青霉素敏感的肺炎链球菌（PSSP）菌血症相比，PNSP、青霉素中介耐药肺炎链球菌（PISP）和耐青霉素肺炎链球菌（PRSP）菌血症患者的死亡危险分别增加31%、34%和29%（P值分别为0.06、0.001和0.04）。

    在一篇回顾1990-2002年间33例大环内酯类治疗失败病例的综述中，31例患者在门诊进行大环内酯类初始治疗；2例死亡病例是既往健康的住院患者，在接受阿奇霉素静脉治疗肺炎后临床症状恶化，在血液和胸水中均分离出耐大环内酯类肺炎链球菌。因此，在肺炎链球菌对大环内酯类耐药严重时，单独使用大环内酯类治疗CAP易出现治疗失败。

    肺炎支原体对大环内酯类耐药的产生与药物本身及用药方式不合理相关，但具体机制待进一步研究。为使大环内酯类更好地发挥疗效，应避免使用对病原菌无活性或仅有轻度活性的药物，寻找降低其耐药性的措施并制定合理用药方案。

    抗菌药物在呼吸道感染流行病学变迁中的地位

    自青霉素被发现以来，β-内酰胺类抗生素即广泛用于各种敏感革兰阳性球菌、革兰阴性杆菌和螺旋体感染，具广谱、快速杀菌、安全和可口服的优点。但随着广泛应用，其细菌耐药率则逐年增加。由于交叉耐药问题及非典型病原体在CAP中检出率不断增加，现多主张β-内酰胺类联合大环内酯类或喹诺酮类以覆盖细胞外病原体（包括耐药株）和细胞内非典型病原体。

    2007年，美国感染性疾病学会（IDSA）/美国胸科学会（ATS）指南指出，莫西沙星、吉米沙星及左氧氟沙星（750 mg）为呼吸喹诺酮类药物。

    呼吸喹诺酮类不仅抗菌谱广，对肺炎链球菌等常见呼吸道感染细菌活性良好，对肺炎支原体、肺炎衣原体、军团菌等非典型病原体及厌氧菌亦有较强的抗菌能力。此外，较强的呼吸道组织穿透力和较高的肺组织浓度也是其适用于治疗呼吸系统感染性疾病的另一重要特点。

    近年来，对呼吸喹诺酮类药物的药代动力学/药效学（PK/PD）及防耐药突变浓度（MPC）等研究显示，该类药物对于肺炎链球菌具优秀的PK/PD参数，且突变选择窗（MSW）小，可有效防止细菌耐药的产生。

    基于上述耐药菌[如PRSP、大环内酯类耐药肺炎链球菌（MRSP）]检出率不断增加，加之非典型病原体在CAP中重要性的不断升高，CAP的治疗迫切需要能广谱覆盖上述病原体的有效、安全、经济的药物。呼吸喹诺酮类药物具备以上特点，在一定程度上符合呼吸道感染的治疗要求。

    2007年IDSA/ATS指南推荐，在MRSP高发地区的门诊CAP患者、非ICU住院CAP患者及ICU患者中均推荐首选呼吸喹诺酮类，其次可选择新大环内酯类联合β-内酰胺类。对于住院ICU患者，指南推荐应联合应用可同时覆盖肺炎链球菌和军团菌的抗菌药物。

    我国2006年版中华医学会呼吸病学分会CAP指南也规定，非ICU住院患者首选静脉注射呼吸喹诺酮类或二代头孢菌素±大环内酯类或β-内酰胺酶抑制剂±大环内酯类。

    可以看出，两个指南均强调了肺炎链球菌耐药株和非典型病原体覆盖的问题，均将呼吸喹诺酮类放在了CAP治疗中的重要位置。莫西沙星是新一代氟喹诺酮类药物，可广谱覆盖CAP常见病原体，且对耐药菌株仍保持优秀的抗菌活性。

http://www.cmt.com.cn/article/090917/a090917a1301.htm

巴斯德之徒

文中的叙述的观点和实验结论正在一步步靠近国际水平，只可惜国内其他医院要达到北京协和医院的水平还有很多年的差距。
我院在2006~2008年统计的结果和文中叙述的结果基本一致，只是对肺炎支原体和肺炎衣原体这些非典型病原体的检测由于条件限制一直没法实现——心里的确有些失落。