广谱中和抗体：HIV疫苗新策略

桃子妖妖

1983年人类免疫缺陷病毒（HIV）被发现以来，人们与HIV/AIDS之间的博弈从未停止，在HIV感染和艾滋病仍然是不可治愈的疾病的大背景下，预防HIV感染有重要意义，但无奈人们对HIV疫苗的研究屡遭失败打击。最近，美国一项研究发现了可对抗多种HIV毒株的两种广谱中和抗体，为疫苗研究带来了一线曙光。
    HIV的变异性是HIV疫苗开发的最大障碍。科学家一直希望找出HIV基因中最能激活免疫系统的一部分，通过HIV DNA的某个片段制造减毒疫苗来激发人体对抗HIV的免疫反应。但是相关临床试验却先后失败。其中，背负最高期望的活病毒载体疫苗对参试者不仅没有保护效力，反而增加其感染HIV的危险。一时之间，HIV疫苗研究似乎希望渺茫。
    广谱中和抗体进入视野范围
    中和抗体是由血液中获得性免疫细胞暴露于病毒之后产生的一类可溶性蛋白。在血液中，此类抗体与病毒颗粒结合，阻止其进一步感染人体细胞，可导致病毒颗粒裂解，进而引起“中和”反应。因为中和抗体可以在病毒感染人体细胞之前将其“消灭”，因此，如果此类抗体在人暴露于HIV之前就存在，将可以预防感染发生。美国斯克里普斯（Scripps）研究所的伯顿（Burton）教授等希望从免疫反应的“下游”入手，通过找出广谱中和抗体来寻找刺激此类抗体产生的“源头”。进而开发出的理想疫苗将可刺激人体产生对抗多种HIV毒株的广谱中和抗体。
    实际上，Burton教授等在2005年就曾报告了一种广谱中和抗体4E10，还在《免疫》杂志[Immunity 2005，22（2）：163]上公布了其详细的结构。该抗体可通过与HIV表面的GP41蛋白结合，破坏HIV与细胞膜融合的能力，从而使HIV失去感染细胞的能力。更令人惊喜的是，这种抗体可中和近100种HIV毒株。Burton教授认为，该研究找到了可刺激广谱中和抗体产生的抗原决定簇，从而可能启发人们“逆向”通过抗原决定簇开发HIV疫苗。
    更强效的广谱中和抗体
    近日，Burton教授的团队报告，他们发现了两种广谱中和抗体，分别为PG9和PG16，可以通过与HIV-1中的一个糖蛋白（gp120）特定区域结合，从而阻止HIV-1感染人体细胞。因为gp120是HIV表面膜蛋白的一部分，对HIV进入人体细胞起重要作用，而且gp120与抗体结合的区域在病毒变异时比较保守，因此，研究者认为，这两种抗体将可能对HIV疫苗开发和疾病治疗有重要作用。相关研究2009年9月3日在线发表于《科学》（Science）。
    在该研究中，Burton教授的团队收集了1800名来自世界各国HIV-1感染者的血清样本，从他们的记忆B细胞中筛查可中和多种HIV-1病毒株的抗体。从培养结果中，研究者发现97.7%的B细胞培养液可以中和HIVJR-CSF，46.5%的B细胞培养液可以中和HIVSF162。仅2%的B细胞培养液可同时中和两类HIV毒株。从这2%的培养液中，研究者分离出两种可中和较多HIV病毒株的抗体——PG9和PG16。研究者还发现，在浓度不足1 μg/ml时，两种抗体即可分别中和162种病毒株中的127株和119株。
    进一步研究发现，PG9和PG16可以与HIV病毒表面的gp120蛋白中两个可变环中较为保守的V2、V3两个区域结合。
    中和抗体如何阻止HIV感染免疫细胞
    疫苗开发仍面临难题
    当初，4E10抗体甫被发现之时也曾引起媒体一番轰轰烈烈的报道，但历经4年却未能成就HIV疫苗。如今，同为广谱中和抗体的PG9和PG16又为何颇具前景？Burton教授在电子邮件中回应了该问题。他表示，之前的4E10抗体与此次发现的两种抗体相比，前者的广谱中和效力不如后者，而且，两者的抗原决定簇相比，后者与gp120蛋白的结合位点更加容易接近（accessible）。
    因此，Burton教授对PG9和PG16更有信心，如果疫苗能够刺激人体产生这两种抗体，将可能在抗体处于较低血清浓度的情况下，有效预防多种HIV病毒株感染。
    但提到疫苗开发，Burton教授表示，虽然目前找到的中和抗体性能优越，也更广谱，但目前看来通过已知抗体“逆向”开发疫苗仍是个难题——人们需要逆向找到刺激这些抗体产生的免疫信号，再将这些信号装在一个可用的疫苗中。且与以往HIV疫苗开发的思路不同，该策略尚未得到验证（unproven）。