新“旧”抗菌药物“大擂台”

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吕媛丨新“旧”抗菌药物“大擂台”

原创： 整理丨肖瑶 SIFIC感染科普笔记

讲者丨吕媛（北京大学临床药理研究所）

整理丨肖瑶

审稿丨谢少清/叶青

来源丨2018全国感控与耐药感染大会

细菌耐药问题是全球关注的临床问题，患者一旦感染耐药菌，不仅临床抗感染治疗的难度增加，死亡的风险也会增加。随着临床上细菌耐药问题愈演愈烈，一方面制药企业加快了新抗菌药物的研发，各国管理部门也加快了审批速度。近年来，已有不少新抗菌药物被批准上市或进入临床研究阶段。

新药一出，不可避免要与“旧药”打一场擂！

与已有的抗菌药物相比，它们在治疗耐药菌方面的疗效如何？安全性如何？2018全国感控与耐药感染大会上，来自北京大学临床药理研究所的吕媛教授对《新型抗菌药物研究进展》为我们一一作了介绍和点评。

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一、概述
（一）思维导图

根据临床对针对革兰氏阴性菌的抗菌药物需求量更大，而针对革兰氏阳性菌的抗菌药物尚有较多选择的现状，吕教授此次重点介绍了针对革兰氏阴性菌的新抗菌药物。

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图1 思维导图

（二）新抗菌药物概况

美国FDA近三十年对新抗菌药物的审批情况：

1.  2012年之前，美国FDA对新抗菌药物的审批逐年减少；2008-2012年仅审批了2个新药；

2.  2012-2017年，至少有8个新药获得审批上市。

表1  新型抗细菌药和抗真菌药（已上市）

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表2  新型抗细菌药和抗真菌药（临床研究）

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二、主要针对革兰氏阳性菌（GPB）的新抗菌药物

表3  主要针对革兰氏阳性菌（GPB）file:///C:/Users/ADMINI~1/AppData/Local/Temp/msohtmlclip1/01/clip_image001.gif

三、主要针对革兰氏阴性菌（GNB）的新抗菌药物（广谱抗菌药物）

（一）四环素类药物：

1.   Omadacycline

（1）基本简介

• Paratek公司产品，新型9-氨甲基环素类药物（PTK0796），为米诺环素基础上进行化学基团修饰后得到的半合成化合物，2017年完成III期临床研究。
• 新型口服或静脉注射一天一次抗生素，对G+、G-（假单胞菌除外）和非典型细菌具有广谱活性。
• 正在被开发作为社区获得性细菌感染的经验性治疗，包括急性细菌性皮肤及皮肤结构感染、社区获得性肺炎、尿路感染及其他社区获得性感染。
  （2）体外药物活性
  
  

• 针对MRSA：从MIC值看，Omadacyclin与替加环素相当，优于多西环素和四环素。
• 针对肠杆科细菌（Enterobacteriaceae）：从MIC值看，Omadacycline比替加环素略差，但优于多西环素和四环素。
  表4  Omadacycline抗菌药物活性测试（1）
  表4  Omadacycline抗菌药物活性测试（2）
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  （3）临床疗效：
  针对软组织感染：Omadacyclin与利奈唑胺（Linezolid）作用相当，说明Omadacyclin的安全性还是很不错的。
  表5 ABSSSI III期（OASIS，645名患者）
  2. Eravacycline
  （1）基本简介
  
  

• 全合成的四环素类抗菌药物。
• 特点：核糖体保护蛋白、外排泵是介导四环素类耐药的主要机制，然而核糖体保护蛋白以及多数四环素外排泵并不会使Eravacycline失去抗菌活性。
• 广谱：包括MRSA，PR，VRE，产ESBL，三代头孢不敏感，碳青霉烯耐药。
  （2）体外药物活性
  
  

• 针对产碳青霉烯酶肠杆菌科细菌：无论通过什么机制耐碳青霉烯类抗菌药物的肠杆科细菌，Eravacycline的MIC值都比较低，最高仅为4mg/L，说明其临床应用前景较好。
• 针对革兰氏阳性菌：对葡萄球菌（包括MRSA）、链球菌（包括PR）、肠球菌（包括VRE）的MIC90≤0.25 mg/L，比替加环素还低。
• 针对革兰氏阴性菌：与革兰氏阳性菌相比，其MIC值略高；但整体来讲还是低的；
  
  

• Eravacycline对多数G-菌的MIC较替加环素低2或4倍。
• 对于产ESBL或三代头孢不敏感或碳青霉烯类耐药菌株，Eravacycline的MIC90升高不超过2倍。
  （3）临床疗效：IGNITE Trial
  针对复杂的腹腔感染：无论是临床疗效还是微生物疗效，与厄他培南都是相当的。
  （一）氨基糖苷类：
  
  

1.   Plazomicin (ACHN490)

（1）基本简介

• 新一代氨基糖苷类。
• 西索霉素（sisomicin）基础上化学改造而得，避免被主要的氨基糖苷类抗生素钝化酶破坏而失去活性。
• 用于治疗多重耐药G-肠杆菌科细菌导致的严重感染，包括碳青霉烯类抗生素耐药的肠杆菌。
  （2）体外药物活性
  
  

• 针对产碳青霉烯酶肠杆菌科细菌：
  
  

• 对于通过NDM-1耐碳青霉烯类抗菌药物的肠杆菌科细菌，MIC值非常高；
• 对于通过其他耐药机制耐碳青霉烯类抗菌药物的肠杆菌科细菌，MIC值≤2，预测其临床治疗应该是有效的。
  （二）β-内酰胺类抗生素、β-内酰胺酶抑制剂：
  编者按：
  β-内酰胺类抗生素（β-lactams）：系指化学结构中具有β-内酰胺环的一大类抗生素，包括临床最常用的青霉素与头孢菌素，以及新发展的头霉素类、硫霉素类、单环β-内酰胺类等其他非典型β-内酰胺类抗生素；
  β-内酰胺酶抑制剂（β-lactamaseinhibitor）：是一类β-内酰胺类药物，可与β-内酰胺酶发生牢固的结合而使酶失活，和其他抗生素联用可增强其抗菌活性，减少其用量。
  β-内酰胺酶抑制剂
  
  

1.  Avibactam（阿维巴坦）

• 非β-内酰胺类β-内酰胺酶抑制剂。
• 长效抑酶作用。
• 抑酶谱：A类，包括KPC；一些AmpC类；一些D类；没有B类。
  （舒巴坦的不同点：a.舒巴坦本身属于β-内酰胺类；b.舒巴坦是“自杀型”抑酶制剂，抑酶的同时，自身也被消耗。）
  表6  阿维巴坦联用药品及其上市国家
  （2）体外药物活性
  ①　头孢他啶+阿维巴坦 vs. 头孢他啶
  
  

• 针对铜绿假单胞菌、对美罗培南非敏感的铜绿假单胞菌，以及大肠埃希菌和产ESBL的大肠埃希菌，头孢他啶+阿维巴坦复方制剂的疗效优于单用头孢他啶的疗效；
• 针对OXA-48肠杆菌科细菌，头孢他啶+阿维巴坦复方制剂的MIC≤2 mg/L，而单用头孢他啶的MIC值可以达到256 mg/L以上；
• 针对产碳青霉烯酶肠杆菌科细菌，头孢他啶+阿维巴坦复方制剂的MIC值少数达到64 mg/L，大多数都≤4 mg/L。
  
  
  
  由此可见：头孢他啶+阿维巴坦复方制剂抑菌效果明显优于单药！
  
  
  
  不足之处：
  针对多重耐药铜绿假单胞菌和鲍曼不动杆菌，头孢他啶+阿维巴坦对的疗效仍旧令人担忧，甚至不及单药的效果。
  ②　氨曲南+阿维巴坦 vs. 氨曲南
  针对产碳青霉烯酶肠杆菌科细菌，氨曲南+阿维巴坦的MIC值≤4 mg/L，而单用氨曲南MIC值可达128mg/L以上；联合用药的体外的评价结果优于单药。
  2. Relebactam（MK-7655）（一般与亚胺培南配方）
  （1）基本简介
  
  

• 对包括A类（ESBLs和KPC）和C类（AmpC酶）β内酰胺酶有活性。
• 与亚胺培南组成复方制剂。
• 亚胺培南-relebactam复方制剂对亚胺培南耐药的肠杆菌科细菌、铜绿假单胞菌有良好的体外抗菌活性（MIC分别降低2-128、8倍），但是对鲍曼不动杆菌的活性并不理想。
  （2）体外药物活性
  
  

• 针对革兰氏阴性菌：从MIC90的值来看，亚胺培南-relebactam对产碳青霉烯酶肠杆菌科细菌以及对亚胺培南不敏感细菌的抑菌作用优于单药亚胺培南。
  表7  亚胺培南-relebactam与亚胺培南对革兰氏阴性细菌的体外活性
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  （Zhanel GG, et al. Drugs. 2018 Jan;78(1):65-98.）
  （3）临床疗效：
  
  

• 针对复杂的腹腔感染：与安慰剂+亚胺培南组比，亚胺培南+relebactam有非劣效性；
• 针对复杂性尿路感染：与安慰剂+亚胺培南组比，亚胺培南+relebactam有非劣效性。
  （非劣效：即药效不差于该药。由于诸多因素的限制，新药的早期研究一般只做是否“非劣效性”的研究。）
  3. Vaborbactam (RPX7009)
  （1）基本简介
  
  

• 广谱β-内酰胺酶抑制剂，特别是对KPC, CTX-M, SHV,CMY酶；
• 美罗培南复方制剂于2017年8月FDA批准上市；
• 用于治疗成人复杂尿路感染（cUTI）。
  （2）体外药物活性
  
  

• 针对产碳青霉烯酶肠杆菌科细菌，美罗培南与8 μg/ml的Vaborbactam联合，其MIC值大多在0.3-0.6mg/L，其疗效略优于美罗培南与4 μg/ml的Vaborbactam联合，二者差异不大，但均明显优于单用美罗培南。
  （3）临床疗效：
  
  

• 证实或怀疑cUTI或AP感染，预计需要静脉治疗至少5天：美罗培南与Vaborbactam复方制剂的疗效优于美罗培南与哌拉西林复方制剂的疗效；
• 针对严重感染（cUTI/AP, cIAI, HABP, VABP和/或菌血症）：美罗培南与Vaborbactam复方制剂的疗效优于美罗培南与阿维巴坦复方制剂的疗效。
  β-内酰胺类抗生素——头孢菌素：
  
  

1.   头孢洛扎复方制剂（ceftolozane-tazobactam）

（1）基本简介

• Ceftolozane 第五代头孢菌素。
• Ceftolozane-tazobactam称FR264205或CXA-101，商品名Zerbaxa。
• 2014年12月19日，FDA批准ceftolozane-tazobactam用于治疗cIAI 和cUTI。
• Ceftolozane-tazobactam对不同的G-、G+和厌氧菌均有抗菌活性，比头孢洛扎具有更强的抗铜绿假单胞菌和耐药菌株的活性，且对大肠杆菌包括产ESBLs菌株的抗菌活性更稳定。（2）体外药物活性
  表8  Ceftolozane-tazobactam对革兰氏阴性菌的体外抗菌活性（mg/L）
  2.  Cefiderocol（头孢地尔）
  （1）基本简介
  
  

• 一种新型的铁载体头孢菌素，由日本Shionogi公司研发；
• 具有独特的穿透革兰氏阴性菌细胞膜的作用机制：与三价铁结合，通过细菌铁转运蛋白，通过细胞膜外膜被积极地转运至细菌细胞内；
• 对多粘菌素、碳青霉烯类抗生素具有高度耐药的绿脓假单胞菌、鲍氏不动杆菌和肠杆菌属耐药菌株均具有强劲的抑菌活性，但针对革兰氏阳性菌没有明显的活性。
  
  
  
  （2）体外药物活性
  
  

• 针对耐碳青霉烯耐药的革兰氏阴性细菌：从MIC90的分布来看，Cefiderocol的抑菌作用优于其他复方制剂和单药；
• 针对嗜麦芽单胞菌：Cefiderocol的MIC50/MIC90分别为0.063/0.25mg/L。
  表9  Cefiderocol与不同抗菌药物对耐碳青霉烯耐药的革兰氏阴性细菌MIC90的分布
  （3）临床疗效
  
  

• 首次cUTI研究是多国、多中心、双盲、随机试验，该药治疗尿路感染患者主终点是临床治愈和微生物根除；
• 是对粘菌素和碳青霉烯耐药的铜绿假单胞菌、鲍氏不动杆菌、肠杆菌属和嗜麦芽寡养单胞菌的首次临床有效性试验和体外药敏试验结果；
• 疗效优于亚胺培南，严重副作用低于亚胺培南。
  【小结】
  吕媛教授从抗菌谱、抗菌活性、临床疗效等方面为我们介绍了新抗菌药物的研究进展，比较了新“旧”药物的在针对不同耐药菌疗效方面的优劣，但是新抗菌药物在人体的代谢过程及其安全性的问题，还有待在将来的临床应用中进一步验证，二者的“擂台赛”还远远未结束。
  
  
  
  新的抗菌药物的诞生为临床进一步治疗耐药菌提供了希望，但细菌对新药产生耐药的速度远高于新药的研发速度，这使得新药的研发举步维艰；对此，我们目前能采取的方案主要有：
  （1）对现有抗菌药物合理应用，延缓耐药性的发生发展；
  （2）老药新用，对抗耐药菌；
  （3）掌握新药适应症，保护好新药。
  
  

小白天使

                        学习了。谢谢老师！！！

1188long

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