流行性感冒（流感）相关知识梳理

tongyin1983

一、概述
流行性感冒（流感）是由流感病毒引起的一种急性呼吸
道传染病，严重危害人群健康。流感病毒容易变异，传播迅
速，每年可引起季节性流行，在学校、托幼机构和养老院等
人群聚集的场所可发生暴发疫情。对孕妇、婴幼儿、老年人
和慢性病患者等高危人群的危害尤为严重。
接种流感疫苗是预防流感病毒感染及其严重并发症的
最有效手段。在流感流行季节，对临床怀疑为流感，特别是
有重症流感高危因素的患者或重症流感患者，应尽早使用抗
流感病毒治疗，减少并发症、降低病死率、缩短住院时间。
国家卫生健康委组织相关专家，编写《医务人员流感培
训手册》，旨在提高医务人员对流感的认识和诊治水平，有
效做到对流感的早期识别及早期抗病毒治疗。尤其是对重症
或有重症流感高危因素的患者，尽早给予抗流感病毒治疗，
对重症病例由 ICU、呼吸科、感染科等科室组成多学科救治
小组，集中力量进行救治，减少重症发生和降低重症病死率。
二、流感的疾病负担
全人群对流感普遍易感。根据一项对全球 32 个流感疫
苗接种随机对照队列中未接种疫苗人群的流感罹患率统计，
有症状流感在成年人中的罹患率为 4.4%，65 岁以上人群为
7.2%；所有流感（包括无症状感染）在成年人中的罹患率为
10.7%。
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据世界卫生组织（WHO）的报告，每年流感季节性流行
在全球可导致 300 万-500 万重症病例，29 万-65 万人死亡。
在中国北方城市和南方城市，流感相关呼吸和循环系统疾病
超额死亡率年均分别为 12.4/10 万人和 8.8/10 万人。
流感相关住院和死亡主要发生在 65 岁及以上老人、5 岁
以下（尤其是 2 岁以下）儿童，以及具有慢性基础疾病的患
者。
（一）慢性基础病患者
与同龄健康成年人相比，慢性基础疾病患者感染流感病
毒后，更易出现严重疾病或死亡，其流感相关住院率和超额
死亡率更高。高危基础性疾病包括呼吸系统疾病（哮喘、慢
性支气管炎和肺气肿及其他肺部疾病）、心脏病（动脉粥样
硬化性心脏病、心肌病、慢性充血性心衰、先天性心脏病）、
神经发育障碍（脑瘫、肌肉营养不良、认知障碍）、代谢性
疾病（糖尿病）、免疫功能障碍（HIV/AIDS 及化疗、使用免
疫抑制剂的器官移植患者和慢性皮质激素治疗者）、采用透
析治疗的慢性肾功能不全、慢性肝病（特别是肝硬化）、肥
胖、血液系统疾病（镰状细胞性贫血、地中海贫血）及长期
服用阿司匹林的青少年（有发生 Reye's 综合征的风险）。
（二）孕妇
流感对孕妇的健康危害比较严重。孕妇怀孕后由于机体
免疫和生理上的变化，感染流感病毒后容易出现呼吸系统、
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心血管系统和其他器官的并发症。大量研究表明，流感大流
行期间孕妇因流感住院、入住 ICU 和死亡的风险显著增加。
我国一项关于 2009 年大流行期间 A(H1N1)pdm09 住院病例的
研究发现，虽然孕妇仅占育龄妇女人口数的 3%，但我国育龄
妇女因 A(H1N1)pdm09 住院的严重病例（入住 ICU 或死亡）
和 非 严 重 病 例 中 ， 孕 妇 分 别 占 51% 和 31% ； 我 国 的
A(H1N1)pdm09 死亡病例中，20%为孕妇，其中仅 7%患有慢性
基础性疾病；与未孕的健康育龄妇女相比，孕妇出现严重疾
病的风险增加至 3.3 倍（95%CI：2.7-4.0)，孕中期（OR=6.1）
和孕晚期（OR=7.6)出现严重疾病的风险进一步增加。
研究还显示，孕妇患流感可对胎儿和新生儿产生影响，
出现死产、婴儿死亡、早产和出生低体重等。
（三）儿童
世界卫生组织(WHO)的数据显示，全球每年约 20%～30%
的儿童罹患季节性流感，在某些高流行季节，儿童流感年感
染率可高达 50%左右，其中 5～9 岁年龄段的儿童感染率最
高，重症和死亡病例常发生在 2 岁以下儿童。
据估计，每年有 10%～15%的儿童因流感就诊，尤其是<1
岁婴儿就诊率最高。<5 岁儿童感染流感后并发重症疾病的风
险较高，流感相关疾病住院率可达 921/10 万人年；<2 岁儿
童的流感住院率最高。
大约 30%的流感儿童发生并发症，中耳炎等并发症的发
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生率高于成人。
儿童感染流感可导致死亡，患基础性疾病的儿童的死亡
风险显著高于健康儿童，但也有将近半数的死亡病例发生在
健康儿童。据估计，季节性流感导致的儿童死亡率为<1/10
万人年。
流感流行还可引起大量学龄儿童缺课和父母缺勤，增加
门诊就诊、住院费用，造成沉重的社会和经济负担。
（四）医务人员
医务人员在日常诊疗活动中接触流感患者的机会较多，
感染流感病毒的风险高于普通人群。而且医务人员感染流感
病毒可增加院内感染的风险，增加其他医务人员和就诊、住
院患者及其家属的感染风险。
（五）老年人
从全球来看，流感是导致≥65 岁人群住院和超额死亡的
主要原因之一。
流感感染是老年人的重要死因。流感对老年人除了导致
显著的超额死亡外，也可导致老年人出现相当高的住院负担。
在不同的年龄组中，≥60 岁年龄组流感确诊病例的住院率最
高。根据一项全球文献综述，≥65 岁的确诊流感住院患者，
转入重症监护病房的风险为 11.8%-28.6%，死亡风险为
2.9%-14.3%。在中国，成年人流感住院病例主要集中在≥65
岁组，流感导致的超额死亡病例中超过 86%是≥65 岁老年人。
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三、病原学
流感病毒属于正粘病毒科，是单股、负链、分节段的 RNA
病毒。
根据病毒核蛋白和基质蛋白，分为甲、乙、丙、丁（或
A、B、C、D）四型。
目前感染人的主要是甲型流感病毒中的 H1N1、H3N2 亚
型及乙型流感病毒中的 Victoria 和 Yamagata 系。
甲、乙型流感病毒都有 8 个不同的 RNA 节段,编码至少
10-11 种蛋白，而丙型流感病毒缺少一个编码神经氨酸酶蛋
白的节段。分布在病毒表面的血凝素（Hemagglutinin，HA）
和神经氨酸酶（Neuraminidase，NA）在病毒感染复制过程
中扮演着至关重要的角色。根据 HA 和 NA 的蛋白结构和基因
特性，甲型流感病毒可分为多种亚型。目前，发现的 HA 和
NA 分别有 18 个（H1-18）和 11 个（N1-11）亚型。
由于流感病毒的复制所使用的 RNA 多聚酶没有校正活性，
导致其每复制大约一万个核苷酸就会出错，致使其发生突变
的频率高；并且，流感病毒基因组的节段性使得不同亚型、
基因型的病毒同时感染一个细胞时，可能发生基因重配，导
致病毒基因组出现较大的变异。流感病毒抗原性存在两种形
式的变异方式，即抗原漂移和抗原转变。抗原漂移是流感病
毒在复制过程中 HA 基因和 NA 基因发生点突变后累积产生的
结果，在甲型流感病毒和乙型流感病毒中均可出现。发生抗
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原漂移的流感病毒可再次感染先前已获得免疫的宿主，进而
导致流感的反复流行，即季节性流感。抗原转变仅发生于甲
型流感病毒，可产生新的亚型。通常由人流感病毒和动物流
感病毒重配后产生；或动物流感病毒发生重大变异，导致其
跨越种属屏障直接感染人类。如果发生抗原转变的新亚型流
感病毒具备人与人之间的传播能力，由于人群普遍缺乏免疫
力，即可致流感大流行。例如，2009 年流感大流行的甲型
H1N1 病毒就是来源于禽、猪和人的重配株。甲型流感病毒在
动物中广泛存在，所有亚型都可以感染禽类特别是水禽，同
时还可以感染猪、马、海豹、鲸和水貂等哺乳动物。
甲型流感病毒由于其宿主众多及其结构特点，常发生变
异，在人群免疫压力下，每隔 2-3 年就会出现重要的抗原变
异株，导致人群普遍易感，引起季节性流行。人是乙型流感
病毒的自然宿主，在海豹和雪貂中也有发现，其变异较少，
可引起季节性流行。丙型流感病毒感染人、狗和猪，其结构
较甲乙两型稳定，80%的人在 7-10 岁时就已有丙型流感病毒
的抗体，提示儿童期的普遍感染继而获得免疫，因此大多仅
导致上呼吸道感染的散发病例，几乎仅有 2 岁以下儿童表现
为下呼吸道感染，如支气管肺炎。丁型流感病毒（Influenza
D virus， IDV），主要感染猪、牛等，尚未发现感染人。
流感病毒对乙醇、碘伏、碘酊等常用消毒剂敏感；对紫
外线和热敏感，56℃条件下 30 分钟可灭活。
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四、流行病学
（一）传染源
流感患者和隐性感染者是季节性流感的主要传染源。从
潜伏期末到发病的急性期都有传染性。
一般感染者在临床症状出现前 24-48h 即可排出病毒，
排毒量在感染后 0.5-1 天显著增加，在发病后 24h 内达到高
峰。成人和较大年龄儿童一般持续排毒 3-8 天（平均 5 天），
患者感染不同毒株的排毒时间也会有差异。住院成人患者可
在发病后持续一周或更长的时间排毒，排毒量也更大。低龄
儿童发病时的排毒量与成人相同，但排毒量下降更慢，排毒
时间更长。与成人相比，婴幼儿病例中，长期排毒很常见（1-3
周）。老人和 HIV 感染者等免疫功能低下或缺陷人群的病毒
清除能力更差，排毒时间更长。
（二）传播途径
主要通过呼吸道分泌物飞沫传播，也可以通过口腔、鼻
腔、眼睛等黏膜直接或间接接触传播。接触被病毒污染的物
品也可通过上述途径感染。
（三）易感人群
人群普遍易感。接种流感疫苗可有效预防相应亚型的流
感病毒感染。
（四）流感在我国的流行特点和季节性
流感在温带地区每年冬春季周而复始循环的季节性已
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有广泛研究。越来越多研究表明，热带地区尤其在亚洲，流
感的季节性呈高度多样化，既有半年或全年周期性流行，也
有全年循环。
2013 年，一项针对我国不同区域流感季节性的研究显示，
我国 A 型流感的年度周期性随纬度增加而增强，且呈多样化
的空间模式和季节性特征：北纬 33 度以北的北方省份，呈
冬季流行模式，每年 1-2 月份单一年度高峰；北纬 27 度以
南的最南方省份，每年 4-6 月份单一年度高峰；两者之间的
中纬度地区，每年 1-2 月份和 6-8 月份的双周期高峰。而 B
型流感在我国大部分地区呈单一冬季高发。研究还发现，气
候变量和纬度是与流感季节性特征相关性最强的因素；低温
是北方地区冬季流感发生和年度周期性强度的预测因子，而
南方地区春季的流感活动与降雨量有关。
2018 年一项研究对我国 2005-2016 年度 B 型流感流行特
征进行了系统分析，总体而言，我国 B 型流感的流行强度低
于 A 型。但在部分地区和部分年份，B 型流感的流行强度高
于 A 型，且 B/Yamagata 系和 B/Victoria 系交替占优势，以
冬春季流行为主，不同系的流行强度在各年间存在差异。
2009 年甲型 H1N1 流感大流行前及第一波大流行期间，
B/Victoria 系呈现每年流行的趋势，而在甲流大流行之后，
仅在 2011-2012 和 2015-2016 年度活动明显。与 B/Victoria
系相比，B/Yamagata 系所致流行较少，集中在 2007-2008、
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2013-2014 和 2014-2015 流行季。 B/Yamagata 系 和
B/Victoria 系所致流感样病例的年龄分布不同，两种系的病
毒均在 5-15 岁组检出率最高；B/Victoria 系病毒检出率在
10 岁达到高峰后随年龄增加而下降，但 B/Yamagata 系在 25
岁后随年龄增加再次上升，55-60 岁组达到第二个高峰。
五、诊断和治疗
（一）临床表现和并发症
临床表现和感染的严重程度可能因感染的流感类型或
亚型而有所不同。
潜伏期一般为 1-7 天，多为 2-4 天。
1.临床表现
主要以发热、头痛、肌痛和全身不适起病，体温可达
39-40℃，可有畏寒、寒战，多伴全身肌肉关节酸痛、乏力、
食欲减退等全身症状，常有咽喉痛、干咳，可有鼻塞、流涕、
胸骨后不适等。颜面潮红，眼结膜充血。
儿童流感的临床表现和并发症与成人相似。儿童感染乙
型流感，部分以呕吐、腹痛、腹泻为特点。与成人相比，儿
童流感的发病率和并发症发生率更高。
婴幼儿流感的临床症状往往不典型。新生儿流感少见，
但如患流感易合并肺炎，常有脓毒症表现，如嗜睡、拒奶、
呼吸暂停等。
儿童感染流感病毒引起的急性喉炎、急性中耳炎、气管
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炎、支气管炎、毛细支气管炎、肺炎较成人常见。
轻症流感常与普通感冒表现相似，但其发热和全身症状
更明显。无并发症者病程呈自限性，多于发病 3-4 天后体温
逐渐消退，全身症状好转，但咳嗽、体力恢复常需 1-2 周。
重症病例可出现病毒性肺炎、继发细菌性肺炎、急性呼
吸窘迫综合征、脓毒性休克、弥漫性血管内凝血、心血管和
神经系统等肺外表现及多种并发症。
2.并发症
（1）肺炎
肺炎是流感最常见的并发症。流感并发的肺炎可分为原
发性流感病毒性肺炎、继发性细菌性肺炎或混合性肺炎。流
感起病后 2-4 天病情进一步加重，或在流感恢复期后病情反
而加重，出现高热、剧烈咳嗽、脓性痰、呼吸困难，肺部湿
性罗音及肺实变体征。
（2）神经系统损伤
神经系统受累包括脑炎、脑膜炎、急性坏死性脑病、脊
髓炎、吉兰-巴雷综合征（Guillain-Barre syndrome）等。
长期服用阿司匹林者感染流感病毒后有可能发生 Reye 综合
征。
（3）心脏损伤
心脏损伤不常见，主要有心肌炎、心包炎，重症病例可
出现心力衰竭。
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（4）肌炎和横纹肌溶解
主要症状有肌痛、肌无力、肾功能衰竭，血清肌酸激酶、
肌红蛋白升高、急性肾损伤等。
（5）脓毒性休克
表现为高热、休克及多脏器功能障碍等。
（二）实验室检查
1.外周血常规
白细胞总数一般不高或降低，重症病例淋巴细胞计数明
显降低。外周血淋巴细胞恢复不良者预后往往较差。
2.血生化
部分病例出现低钾血症,少数病例肌酸激酶、天门冬氨
酸氨基转移酶、丙氨酸氨基转移酶、乳酸脱氢酶、肌酐等升
高。
3.流感病原学相关检查
流感确诊有赖于实验室诊断，检测方法包括病毒核酸检
测、病毒分离培养、抗原检测和血清学检测。
流感病毒病原学检测标本的来源主要有：鼻咽拭子、口
咽拭子、气管吸引物、痰液、支气管肺泡灌洗液等。有痰的
患者优先使用痰液作为标本来源；支气管肺泡灌洗液虽为理
想下呼吸道标本，但由于并非常规检查，且仍难以避免受到
上呼吸道微生物群的污染，一般不作为常用标本部位；鼻咽
拭子及口咽拭子虽为上呼吸道标本来源，但多项研究表明此
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标本类型在成人流感中有很好的诊断意义，所以对于无法留
取下呼吸道标本的患者，结合各自病毒的流行季节、临床表
现及影像特征后，可以作为确诊依据。
（1）病毒核酸检测 检测患者呼吸道标本（咽拭子、
鼻拭子、鼻咽拭子或气管抽取物、痰）中的流感病毒核酸，
病毒核酸检测的特异性和敏感性较好，且能快速区分病毒型
别和亚型/系，其中实时荧光 RT-PCR 方法是目前诊断流感病
毒感染的主要手段。随着检测技术发展，快速床边核酸检测
或成为流感病毒诊断更为便捷的手段。国外已上市集成式快
速PCR检测方法试剂盒设备，其检测周期仅为０.５-2小时，
可同时检测甲型和乙型病毒，敏感性及特异性均较高，可用
于床旁检测和门诊快检，并在国外已经成为流感流行季流感
病毒筛查的常见技术手段。
（2）病毒分离培养 流感病毒可在狗肾、猴肾、人胚
胎肾、牛肾、地鼠肾和鸡胚细胞等原代细胞培养中生长。目
前多采用狗肾传代细胞（MDCK 细胞）和鸡胚细胞培养，从呼
吸道标本中分离流感病毒。细胞病变因毒株而异，培养结果
常用红细胞凝集试验初步判定。病毒培养用时较长，目前主
要用于新型流感病毒的鉴定、病毒的变异分析，不作为常规
的病例诊断手段。
（3）病毒抗原检测（快速诊断试剂检测） 快速抗原
检测比较快捷方便，但灵敏度低于核酸检测，结果的解释应
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结合患者的流行病史和临床症状综合考虑，阴性的筛检结果
可能是假阴性，检测结果阴性不能作为排除流感感染的依据，
可考虑使用核酸检测进一步确认。快速抗原检测包括胶体金
法和免疫荧光法（DFA）两种。胶体金法可进行快速抗原检
测，可在 15 分钟内获得检测结果，具有中度的敏感性
（50%-70%）及高度特异性（90%），操作简便，是常用的床
旁快速检测方法，可同时区分甲流和乙流感染。但该方法无
法对病毒进行分型，需进一步借助核酸等手段。且患者标本
采集时间、标本类型及标本质量均会影响病毒的检出率。
（4）血清学诊断 动态检测的 IgG 抗体水平恢复期比
急性期有 4 倍或以上升高有回顾性诊断意义。抗体检测可以
用于回顾性调查，但对病例的早期诊断意义不大。单份血清
阳性仅能支持流感的诊断，不能做为确诊依据。
（5）测序 流感病毒的序列变异分析依赖于序列测定，
包括一代测序和近年来发展的多种深度测序平台技术。测序
技术在新亚型流感病毒的确定中发挥主要作用。
附：样本采集、储存和转运规范
1.标本采集
呼吸道标本：包括鼻拭子、咽拭子、鼻咽抽提物、鼻洗
液、咽漱液。最佳采集时间为发病后的前 3 天，不超过 7 天。
支气管肺泡灌洗液采集依据相关管理规定和诊疗指南由主
管大夫确定和采集。
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（1）鼻拭子：采集者左手扶住患者的下颌部，右手持
无菌拭子轻轻插入鼻道内鼻腭处，停留片刻后缓慢转动退出。
以另一拭子擦拭另侧鼻孔。将拭子头浸入采样液中，在采样
液中挤压拭子头部数次，用力折断拭子的尾部，将拭子的尾
部弃去。
（2）咽拭子：左手用压舌板压住患者的舌头。右手持
无菌拭子擦拭双侧咽扁桃体及咽后壁，将拭子头浸入采样液
中，在采样液中挤压拭子头部数次，用力折断拭子的尾部，
将拭子的尾部弃去。亦可将鼻、咽拭子收集于同一采样管中。
（3）漱口液：用 10mL 生理盐水漱喉。漱时让患者头部
微后仰，发“噢”声，让生理盐水在咽部转动。然后，用平
皿或烧杯收集洗液。
（4）鼻洗液：让患者取坐姿，头微后仰，用移液管将 5
mL 生理盐水注入一侧鼻孔，嘱患者同时发 K 音以关闭咽腔。
然后让患者低头使生理盐水流出，用平皿或烧杯收集洗液。
重复此过程洗两侧鼻孔。
（5）鼻咽抽取物：常用于采集气管和支气管分泌物。
将真空泵与导尿管相连。将导尿管插入鼻腔与上腭平行，打
开真空装置，缓慢做漩涡运动，同样收集另外一个鼻孔。用
采样液 3mL 涮洗导尿管。
血常规，血生化和血常规样本常规采样送检即可。
2. 标本保存及运输
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采集好的标本可在 4℃保存 24 h，超过 24 h 应该分装
保存在-80℃，避免反复冻融。运输应该遵循生物安全样本
运输规范，选择有资质的生物样本运输公司用干冰进行运输。
运输过程应该符合生物安全管理规定。
（三）影像学表现
并发肺炎者影像学检查可见肺内斑片状、磨玻璃影、多
叶段渗出性病灶；进展迅速者，可发展为双肺弥漫的渗出性
病变或实变，个别病例可见胸腔积液。
儿童并发肺炎者肺内片状影出现较早,多发及散在分布
多见，易出现过度充气，影像学表现变化快，病情进展时病
灶扩大融合，可出现气胸、纵隔气肿等征象。