作者：赵霞（濮阳市中医医院）
审核：秦海燕/彭志亮
2019年2月5日，农历新年的大年初一，国家卫健委一则紧急发电内容如同狂风骤雨绷紧了我们院感人的神经：暂停某厂家相关批号静注人免疫球蛋白等三种生物制品的通知。通知内容简短，但清楚说明了暂停原因是在此厂家的某批次药品中检测出艾滋病抗体阳性。
在后续的报道中，我们了解到此事件始于江西一位新生儿。据了解，该新生儿近期因身体不适，在医院各项检查时发现了艾滋病呈弱阳性。之后，再度检测时又未出现这一艾滋病弱阳性，然而在对艾滋病弱阳性这一情况追查时，依据追溯体系追查到了此厂家同批次的静注人免疫球蛋白。
作为医务人员对人免疫球蛋白、人血白蛋白等名词不算陌生，但更需知晓其使用风险；作为专职院内感染控制人员，我们也需要了解其感染风险，首先想到的是生物制品中HIV抗体检测阳性意味着献血员是HIV病毒的感染者，一旦对其血浆中病毒灭活、去除失败将造成被注射患者的艾滋感染。那么究竟生物制品的风险是怎样进行控制的？在此小编也和大家一起学习下有关的科普小知识。
问题一：生物制品和生物制剂有何区别？
我们经常会听到“生物制品”和“生物制剂”，两者听着相似，但是否可互通互用？首先我们从定义上了解下它们：
“生物制品”系指微生物、寄生虫、动物毒素、生物组织作为其实材料，采用生物学工艺或分离纯化技术制备，并以生物学技术和分析技术控制中间产物和产品质量制成的生物活性制剂，包括菌苗，疫苗，毒素、类毒素，免疫血清，血液制品，免疫球蛋白，抗原，变态反应原，细胞因子，激素，酶，发酵产品，单克隆抗体，DNA重组产品，体外免疫诊断制品等。体现在批准文号上，为“国药准字S”开头，如乙肝疫苗、人血白蛋白。
“生物制剂”在医药行业具体指“免疫生物制剂”，是指用微生物(细菌、立克次体、病毒等)及其代谢产物有效抗原成分、动物毒素、人或动物的血液或组织等加工而成作为预防、治疗、诊断相应传染病或其他有关疾病的生物制品。
从定义上看出“生物制剂”比“生物制品”的范畴要更窄一些，生物制品应包含生物制剂。
问题二：生物制品源头的感染风险控制如何？
知晓了其名称定义的差别，关键还要知晓感染有关风险控制：多数生物制品例如人免疫球蛋白、人血白蛋白等是来自健康人血浆经低温乙醇蛋白分离法提取并经病毒灭活后制成，所谓“健康人”就是体检合格、相关传染病监测指标合格，但是大家再熟悉不过的就是“窗口期”和“目前检验手段检测不出”的情况，那么如果被误视为“安全”的血液经过处理工艺后可有感染风险？
知我者谓我心忧，不知我者谓我何求？“杞人忧天”吗？
其实只是希望自己能够“知其然”罢了，下面的血浆等生物制品常用的去除或灭活病毒的知识，相信是您所需要的。
问题三：关于低温乙醇蛋白分离法？
在此次事件的后续报道中，此医药股份有限公司提到免疫球蛋白的病毒灭活工艺采取的是低温乙醇分离法。低温乙醇分离法是十九世纪40年代创建的一种血浆蛋白分离纯化的生化技术，乙醇作为一种蛋白沉淀剂，具有许多优点：介电常数低、与水易混溶、在正常环境和工作条件下无易爆性、低分子量、化学上的相对惰性、低毒、价廉、易得和抑菌作用。至今，大规模血浆蛋白分离仍基本采用低温乙醇分离法[1] 。
在低温乙醇工艺中三种因素是对病毒灭活或清除奏效的原因:
(1)乙醇对HIV的直接杀灭作用；
(2)病毒在分离过程中进入某些废弃的部分被清除 ;
(3)工艺中冻融步骤对病毒的破坏作用[2] 。
低温乙醇法制备的免疫球蛋白和白蛋白制品，长期大量地应用在临床上，至今尚未发现足够的证据表明会引起HIV和HCV的感染，亦无有力的研究资料证明它们的传染性。但这些制品应用极为广泛，对其安全性的长期观察和深入的研究是十分必要的[2]。在市售的免疫球蛋白中查出 H IV 抗体已累有报告，但普遍认为 HIV 抗体的存在并不意味着制品有传播艾滋病的可能性[3,4,5] 。
此次事件报道的人免疫球蛋白中检测含有HIV抗体，如果源头献血员的血浆经过了严格的去病毒和灭活病毒处理，可以视为传染艾滋病的可能性极低。那么究竟血浆制品最常用的病毒灭活工艺是什么？去病毒、病毒灭活程序是如何进行的呢？
问题四：生物制品的灭活工艺——巴氏“消毒法”？
在血制品制备工艺中，最常提到的是“巴氏消毒法”[6] ，我们继续了解生物制品的“巴氏消毒法灭活工艺”：灭活工艺特征在于稀配液制备后，使用60土5℃的夹套循环水升温,当蛋白液温度升至59.5℃时，开始计时，进行59.5-60.5℃巴氏灭活12h，巴氏灭活结束后，将蛋白液温度降至20-30°C，使用0.2μm的除菌滤芯进行除菌过滤，按要求进行灌装，将灌装后制品移至30-32℃孵放间孵育14天，孵育完后，进行成品检定，将检定合格的产品进行包装。
医用生物制品的生产，如疫苗，广谱生物制剂等的生产除具有像所有药物生产的要求外，还具有一系列的特点。如在生产上必然存在第一阶段---微生物，病毒，活体细胞的培养，随后进行后续加工取得的生物物质，同时还有洁净、纯化、提取、冷冻、冻干等特点[7] 。
巴氏消毒法（pasteurization）是巴斯德消毒法的简称，起源于法国化学家路易斯·巴斯德 Louis Pasteur 对酒加热防止其变质的研究，他提出将酒加热至 50-60℃，维持 30 分钟，既可达到消毒目的，有不改变酒的香味。使用热水杀菌的巴氏消毒法一般将水加热至 70℃，维持 30 分钟，巴氏消毒法可杀死细菌繁殖体、牛结核杆菌、真菌、病毒，但不能杀灭细菌芽孢和嗜热脂肪杆菌，主要用于牛奶的消毒，还可用于消毒新鲜人乳、婴儿合成食物、血清及疫苗的制备[8]。
文献中讲述巴氏消毒法适用于血清制备，但仅仅使用巴氏消毒法是远远不够的，我们继续了解生物制品还有哪些病毒灭活、去除方法？
问题五：在血浆制品中是如何灭活或去除病毒的？
根据《中华人民共和国药典》规定，在血液制品生产工艺中应有特定的病毒灭活步骤[9] ，病毒灭活方法分为物理方法和化学方法，其以物理方法中的巴氏消毒法和化学方法中的有机溶剂/去污剂（S/D）处理法、低PH值孵放法最为国内血液企业广泛采用，但没有一种病毒灭活方法能保证血液制品绝对无传播病毒的风险，目前国内血液制品企业在相关指导原则要求下，在生产工艺中均采用了2种或2种以上的病毒灭活/去除工艺，只有将病毒去除和灭活工艺有机结合，从整体上考察病毒的处理效果，才能在真正意义上确保血液制品的安全性 [10,11]。
那么除了病毒灭活之外需要进行的病毒去除方法有哪些呢？2009年余伟等在《中国数学杂志》上总结分为乙醇沉淀（也就是以低温蛋白分离法为基础结合层析技术的生产工艺）、深层过滤、色谱、纳米膜过滤等[11]，2012年宋清爽等在《生物技术通讯》中报道的常用生物制品病毒去除工艺有膜过滤法和层析法[10]。综上所述，无论哪种病毒灭活、去除方法，单独使用的病毒感染风险还是存在的，只有按照国家指导原则，采取两种或两种以上的病毒灭活、去除工艺，才能相对安全！
“贵阳患儿艾滋事件”、“狂犬疫苗事件”造成的生物制品风波犹在，作为院内感染专职人员的我们如果缺少外部进入医院的药械风险控制知识，对感染源的判断分析将遇到盲区！生物制品的监管何去何从？院内感染风险如何降至最低？知否知否？我们院感人需要知其然知其所以然，小白不能“白”！
参考文献：
[1]周仁花.低温乙醇蛋白分离法中乙醇的质量控制[J].中国输血杂志，2004，17（5）：390-391.
[2]倪道明.低温乙醇法分离中血浆蛋白过程中灭活和清除HIV的论证[J].中国生物制品学杂志，1992，5（4）：189-191.
[3]向建之: 《国外医学》 预防、诊断、治疗用生物制品分册 1987 . 2 : 5 3.
[4]Tedder R S et a l : Lancet 1985 , I (8432 ) : 8 1 5.
[5]GockeD J et al : Lancet 1986 , I (8471) : 37.
[6]尹慧琼.血液制品病毒灭活/去除技术平台的建立与应用[J].军事医学，2018，39（3）：165-168.
[7]邓志华.一种人血白蛋白的制备工艺[P].中国专利：201710400110.7，2018.03.30.
[8]巴氏消毒法[J].中国护理管理，2018，18（2）：287.
[9]吴玮等.静脉注射人免疫球蛋白工艺中的病毒灭活方法初探[J].国际生物制品学杂志，2015，38（1）：17-21.
[10]宋清爽等.血液制品病毒灭活及去除工艺进展[J].生物技术通讯，2012，23（1）：627-630.
[11]余伟等.病毒灭活/去除工艺与血液制品病毒安全性[J].中国输血杂志，2009，22（7）：606-610.
封面图片来自VEER
图文编辑：王小虾
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发表于 2019-3-6 19:36
