何礼贤：从肺炎链球菌青霉素敏感性折点调整 谈社区获得性肺炎的抗菌治疗

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肺炎链球菌仍然是社区获得性肺炎（CAP）最常见的病原体。近2、3年来，肺炎链球菌对青霉素的耐药性不断增加，成为CAP的治疗障碍和研究热点。2008年，美国临床实验室标准化委员会（CLSI）调整了肺炎链球菌的青霉素最低抑菌浓度（MIC）折点，CAP的抗菌治疗再次引起关注。

    表 胃肠外青霉素治疗非脑膜炎肺炎链球菌感染的新敏感性折点

                               
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    图1 虽然细菌学疗效差异较大，但临床疗效相当
    图2 临床疗效较好的抗菌药物，复发率更低

    胃肠外青霉素治疗非脑膜炎肺炎链球菌感染的新敏感性折点如表所示（表）。需要特别注意的是，新折点不适用于口服青霉素（青霉素V）治疗，亦不能用于肺炎链球菌脑膜炎的胃肠外青霉素治疗。

    关于青霉素耐药对肺炎链球菌肺炎预后的影响长期以来存在争议。多数研究提示，肺炎链球菌肺炎抗菌治疗失败的病例数远少于基于耐药水平的预测数，存在所谓“体内-体外背离”（in vivo- In vitro paradox）。一般认为，青霉素MIC≥4 μg/ml 时才会影响治疗结果。调整肺炎链球菌青霉素MIC折点有助于β-内酰胺类药物在CAP中的应用，促进处方多样化，分散耐药选择性压力。但是，这也会使临床选择抗菌药物治疗面临一些问题，如容易给一般临床医生造成错觉，误认为青霉素重新变得敏感了，实际上MIC本身并没有变化。更重要的是，这一调整可能会使青霉素耐受和异质性耐药问题被掩盖，亦可能造成“盲目乐观”（Pollyanna Phenomenon）的假象。

    青霉素耐受（tolerance）是指细菌在含有青霉素的培养基中不生长，但仍有存活能力。其MIC增高，最低杀菌浓度（MBC）/MIC加大，意味着青霉素由杀菌剂变为抑菌剂。诺尔马克（Normark BH）等收集并研究了1988-1997年间4个互不相关研究中保留的116株肺炎链球菌临床分离株，结果显示，8%对青霉素耐受，3株对万古霉素耐受。斯莱特（Slater GJ）等收集各种链球菌70株，MBC/MIC法检测35株（50%）对青霉素耐受，盘（disk）法检测出31株耐受，两种方法符合率达88%。贝特兰（Betrin C）等在100株B组链球菌用杀菌曲线法检测到17株青霉素耐受。香港报道，2002年8-10月自肺炎和脑膜炎分离到的50株连续性肺炎链球菌有10%对青霉素耐受，2%对万古霉素耐受。β-内酰胺类抗生素异质性耐药（heteroresistance）主要见于葡萄球菌，近年肺炎链球菌对青霉素也有异质性耐药。莫兰德（Morand B） 等在耐药监测项目中获得9株多耐药克隆株，其中4株显示异质性耐药，16株参考株中有7株异质性耐药。比较两株ST179 克隆株显示，异质性耐药表型与较高MIC水平之间存在相关，都有改变了的高变异青霉素耐药决定簇PBP （1-a,-2b和-2x），提示经过异质性耐药发展为较高水平耐药。在瑞士1株19F克隆株中发现PBP-2x突变，进化为较高水平耐药（MIC 0.094和1 mg/L），可能是从当地的非荚膜肺炎链球菌获得了PBP-2片断。肺炎链球菌青霉素耐受和异质性耐药株的MIC不尽一致，但多数在0.6～2.0 mg/L之间。这在过去判断为中介，现在则是敏感，青霉素治疗可靠吗？

    既往文献关于肺炎链球菌青霉素低水平耐药不影响预后是以死亡率为终点目标。如果以耐药为考核指标，情形会怎样呢？台湾报道，2000-2007年3729株肺炎链球菌非重复临床分离株（包括43株脑膜分离株）中，按新折点，非脑膜炎肺炎链球菌青霉素不敏感率从75.1%下降至16%，但是青霉素MIC1～2 mg/L菌株的比例从2000年的34.2%上升至2007年59.8%。因此认为，按照新折点，临床医师可以继续青霉素治疗非脑膜炎肺炎链球菌感染，但处于临界水平肺炎链球菌的增加需要进一步监测和研究。这些研究告诉我们，尽管从临床治疗失败率或死亡率来看，肺炎链球菌青霉素敏感性折点定在≤2 mg/L有其合理性，但从耐药问题深入地思考，少部分潜在耐药被掩盖，长期下去则可能会进一步发展。

    肺炎链球菌青霉素敏感性折点调整可能造成盲目乐观。1992年，毛尔乔尔特（Marchart C）在研究中耳炎的抗生素治疗时注意到，不同药物（甚至安慰剂）尽管在细菌学疗效和复发率不同，但临床疗效差别不大（图1，2），容易造成盲目乐观。轻、中度呼吸道感染的自限性使不同疗效药物之间的差别变得模糊；呼吸道感染病原学诊断困难，使得细菌清除作为疗效考核的基本目标变得难以应用。上述因素导致高效和次效药物在临床上几乎一样有效，次效药物继续被使用。这在“小系列病例”或许影响不大，但在大规模继续使用则将引起持续菌的危险，不仅造成反复（recurrence）或复发（relapse），而且会造成选择耐药。

    肺炎链球菌对青霉素敏感性折点调整拓宽了CAP抗菌治疗药物的选择。这里，应当强调：① 青霉素G静脉应用必须按规定要求每4～6小时给药一次，以保证其T>MIC≥50%。② 目前，不要以青霉素敏感性折点引伸到肺炎链球菌对头孢菌素的敏感性上去。③ 选择对肺炎链球菌具有高效杀菌活性抗菌药物，覆盖肺炎链球菌和非典型病原体是CAP治疗的最根本要求，在具有明确指征的患者应用呼吸喹诺酮类不仅保证疗效，而且使用方便，显著提高患者的依从性。在慢性支气管炎急性感染加重的院外患者中，莫西沙星与一线标准口服抗生素制剂疗效比较研究（MOSAIC）表明，与其他常用药物相比，具强效杀菌作用的莫西沙星治疗慢性阻塞性肺疾病急性加重期（AECOPD）可使患者的缓解期显著延长，并改善患者生存质量。吉米沙星与克拉霉素治疗AECOPD的细菌学疗效分别为82%与62%，第26周的复发率分别为29%与42%（P=0.016）。因此，用细菌学疗效评估抗菌药物疗效最重要。

http://www.cmt.com.cn/article/090910/a090910a1501.htm

星火

用细菌学疗效评估抗菌药物疗效最重要。好信息！