读2009美国新指南解析AIDS患者机会性感染防治措施

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美国疾病预防控制中心（CDC）、美国国立卫生研究院（NIH）及美国感染性疾病学会（IDSA）人类免疫缺陷病毒（HIV）医学会（HIVMA）在今年4月联合对2002和2004年颁布的成年（＞18岁）及青少年（13～17岁）HIV患者机会性感染（OI）的预防和治疗指南进行了更新和整合。
    现摘译指南主要更新内容，并特邀北京协和医院AIDS诊疗中心李太生教授作解读，以期对我国AIDS患者OI的防治工作有所助益。

    主要更新点
    与2004年指南相比，新版指南的主要更新内容包括：① 进一步强调抗逆转录病毒治疗（ART）在防治OI中的作用，在未曾进行抗病毒治疗的OI患者中尤其如此；② 对有关诊断和治疗免疫重建炎症综合征（IRIS）的信息进行了更新；③ 增加了应用γ-干扰素释放试验诊断隐性结核杆菌感染（TB）的信息；④ ART药物和利福平联用可降低前者浓度，因而建议不同时使用利福平和蛋白酶抑制剂，可在抗结核治疗结束后开始ART；⑤ 增加了关于乙肝病毒（HBV）感染的部分；⑥ 在OI列表中增加了在国际旅行时可能发生的疟疾感染等情况。

    总论
    急性OI的起始ART
    ART可有效缓解或稳定发生急性OI（如隐孢子虫病、微孢子虫病和进行性多灶性脑白质病）、且尚未开始ART的患者病情，并可预防二次感染。
    但对急性OI患者开始ART亦有一些弊端，如某些重症患者存在ART药物吸收障碍，血浆药物浓度无法达到治疗需要并发生药物抵抗；临床上难以将ART药物毒性与疾病临床表现或治疗OI的药物毒性区分，也难以控制ART药物与抗OI药物间相互作用；在发生急性OI时，患者肝肾功能异常亦导致无法估算ART药物剂量；最后，患者可能会发生IRIS，且其所致临床表现难以与其他疾病鉴别。
    临床上诊断IRIS比较困难，涉及与OI进展（包括抗菌药物抵抗和治疗失败的可能性）、新发OI、其他脏器功能不全及药物毒性等的鉴别诊断。由于尚无高质量对照性研究，所以无法确定应何时开始非类固醇类药物或糖皮质激素治疗、或何时停止ART，因此目前的IRIS治疗均为经验性。IRIS所致感染常可持续数星期或数月，除IRIS相关隐球菌性脑膜炎外，其对患者生存率并无影响。

    ART患者急性OI管理
    当在开始ART12周内的患者，或者存在完全病毒学抑制的患者发生急性OI时，应开始抗感染治疗并维持ART。
    当患者CD4+细胞对ART反应欠佳时，可考虑调整治疗方案。
    当病毒学治疗失败的患者发生OI时，应立即开始抗OI治疗，检测逆转录病毒对药物的耐药性并调整ART方案，以达到更好的病毒学控制。

    妊娠患者管理
    当未行ART的妊娠患者发生OI时，在综合考虑孕龄、患者HIV RNA水平及临床状况、ART潜在毒性及与抗OI药物的相互作用后，应尽快开始ART与抗OI联合治疗以降低围产期HIV传播风险。
    如患者在妊娠期前3个月曾接触过可能致畸的药物，应在妊娠18～20周内进行详细的超声检查以排除胎儿畸形的可能性。

    各论
    隐匿性结核感染（LTBI）的诊断
    诊断LTBI可采用结核菌素皮试（TST）和干扰素（IFN）-γ释放检测试验（IGRA），后者是一种检测结核杆菌抗原肽刺激所产生IFN-γ的新型体外检测方法。
    研究表明，与TST相比，IGRA可重复性较好、特异性较高（92%～97%对56%～95%），此外，后者与检测结核杆菌感染替代指标的相关性更强，而与卡介苗（BCG）或其他非结核分支杆菌的交叉反应性则更低。目前，美国已有三种IGRA经美国食品与药物管理局（FDA）批准上市。
    TST和IGRA试验的假阴性可能与HIV免疫抑制相关。随患者免疫缺陷状况进一步恶化，IGRA结果假阴性率和不确定性将增加。IGRA与TST联合可能有助于提高LTBI诊断的特异性和敏感性。

    乙肝病毒感染
    预防暴露 指导HIV患者避免通过家庭、性交、共用针头等途径传播HBV，易感者应注射甲肝和乙肝疫苗。
    在静脉药瘾者中，使用污染的注射器是最常见的HBV传播途径，应鼓励他们接受药物滥用治疗或避免共用针头。在纹身或穿孔时，HBV易通过不洁仪器传播。建议使用如橡胶安全套等措施进行安全性生活。
    预防感染 无暴露史的HIV感染者应早期（在CD4+细胞计数<350 个/μl前）注射乙肝疫苗，剂量为40 μg，分别在0、1及6个月时注射。
    在疫苗注射完成后一个月复查抗乙肝表面抗原抗体。如无应答，考虑重新注射疫苗。血清抗乙肝核心抗原和表面抗原阳性的患者无需注射疫苗。对单纯抗乙肝核心抗原阳性患者是否应注射疫苗尚无定论。
    与健康对照相比，乙肝疫苗在成人HIV感染者中的免疫原性较低（18%～72%）。为改善无应答者对疫苗的反应，已进行了一些如增加疫苗剂量和注射次数及应用免疫刺激分子作为佐剂的研究。

    ART与TB治疗
    利福平（RIF）与利福布汀均可激活细胞色素P4503A（CYP3A）酶，导致蛋白酶抑制剂（PI）及非核苷类逆转录酶抑制剂（NNRTI）代谢增强、有效药物浓度降低。
    利福布汀是RIF的替代治疗药物，其与PI及NNRTI间的相互作用弱于RIF，因此经适当剂量调整后可与PI或NNRTI同时应用。
    同时使用RIF和利托那韦增强方案可使PI药物浓度低于治疗水平。同时使用RIF和利托那韦/沙奎那韦（ritonavir-boosted saquinavir）易产生肝毒性。因此，RIF不能与以PI为基础的方案共用。
    由于依非韦伦或奈韦拉平与RIF的相互作用较小，活动性TB患者应选取以上述二者为基础的治疗方案。如患者体重超过60千克，应适当调整NNRTI剂量。
    地拉韦啶不能与RIF或利福布汀共用。
    HIV核苷酸类似物及融合抑制剂恩夫韦肽不受CYP酶影响，可与利福霉素类药物合用。
    根据正在进行中的药物间相互作用研究的结果预测，当RIF（可能包括利福布汀）与马拉韦罗、拉替拉韦和整合酶抑制剂elvitegravir联用时，将导致后三者的浓度降低。在有确切数据前，应避免或谨慎联合应用上述药物。

    疟疾感染
    预防暴露 与其他人群相比，当CD4+细胞计数低或妊娠的HIV感染者发生间日疟感染时，其病情常较重。
    由于尚无有效药物预防措施，该类患者应避免去疫区旅行，如无法避免,可服用相应药物预防并防止蚊子叮咬。
    预防感染 在疟疾流行区，应从控制媒介、预防和妊娠期定期预防性治疗几方面控制疟疾。
    去疫区旅行者，联合药物预防和个人防护可有效预防疟疾。其中，药物预防推荐阿托伐醌-氯胍、甲氟喹或多西环素中的一种。

    专家解读
    中国医学科学院 北京协和医院AIDS诊疗中心 李太生
   
    要点提示
     CD4+淋巴细胞计数是提示HIV感染者免疫力的最重要指标；
     AIDS患者最常见可危及生命的感染类型是卡氏肺孢子虫肺炎；
     导致AIDS患者发生局灶性脑损伤的重要原因是弓形体病；
     导致AIDS患者发生最常见危及生命脑膜炎的原因是隐球菌病。
    艾滋病（AIDS）的特征是HIV特异性攻击CD4+ T 淋巴细胞，造成其数量进行性减少和功能进行性破坏，患者出现各种机会性感染（正常人不易发生，仅免疫功能低下者才会出现的感染，右图）或肿瘤。认识和了解AIDS主要机会性感染（OI）的临床特点可提高临床医师对AIDS的诊治水平。

    AIDS相关OI防治指南发展史
    美国
    在1996年之前，由于缺乏有效的抗病毒治疗，绝大多数HIV感染者在病毒感染后8年左右即进入AIDS期，出现各种OI。当时，临床医师需面对的主要问题是如何对各种OI进行诊断、预防与治疗。
    1989年，美国公共卫生署公布了第一个AIDS相关OI感染防治指南，即卡氏肺孢子虫肺炎（PCP）这一AIDS最常见OI的预防与治疗指南；1993年，又推出了预防与治疗鸟型分枝杆菌感染（MAIC）的指南。在此基础上，美国感染性疾病学会（IDSA）于1995年推出了包括所有AIDS相关OI的预防与治疗指南，以指导临床医师处理AIDS相关OI。
    虽然自高效抗逆转录病毒治疗（HAART）于1996年问世以来，AIDS相关OI的发病率显著下降、AIDS患者的生存期显著延长，但OI仍是导致患者住院和死亡的主要原因。所以，IDSA分别于1997、 1999、 2002和2004年对其1995年发布的指南进行了不断更新。自2007年开始，包括IDSA在内的美国几大AIDS相关权威机构又展开了针对2004年版指南的更新工作。在分析总结近年关于OI的最新研究报告和专家经验的基础上，历时2年才推出了此次新指南。

    中国
    2006年初，卫生部公布了我国第一部关于AIDS患者OI预防与治疗的指南，即《AIDS诊疗指南》。该指南由我国相关专家参照国内外最新研究成果、遵循循证医学原则并结合我国具体情况制定而成。目前，该指南仍在使用中。
    《AIDS诊疗指南》包含了我国AIDS的流行病学情况，以及AIDS的病原学、发病机制、病理改变、临床表现与分期、实验室检查、诊断、抗逆转录病毒治疗、常见OI的诊断与治疗、母婴传播阻断原则和职业暴露的处理等内容。
    应指出的是，在临床工作中，医师应根据患者的具体情况及现有医疗资源而采取相应的诊疗措施。现代医学的发展日新月异，新理论、新观点、新诊断技术和防治方法不断涌现，我国的指南也将根据最新临床医学进展而被修改和更新。

    我国AIDS相关OI特点
    对北京协和医院首诊发现的106例中国AIDS患者的分析研究显示，被确诊存在OI的患者共57例，其中PCP27例、口腔念珠菌感染16例、结核杆菌感染（包括肺、淋巴结和胸膜腔）15例、霉菌性食管炎7例、巨细胞病毒（CMV）视网膜炎7例，CMV全身感染2例、隐球菌脑膜炎4例、肺部真菌感染 1例。
    与国外报告相似，在本研究中，发病率最高的为PCP，结核杆菌感染居第2位，CMV感染率为9.1%。
    与国外报告不同，在上述106例AIDS患者中，无1例合并弓形体脑炎，这可能与不同正常人群的弓形体隐性感染率不同相关，如在欧洲的正常人中，弓形体IgG型抗体的阳性率为70%，而我国仅为6.9%。此外，在本研究中，出现卡波西肉瘤的患者仅有1例，而该病在西方国家的AIDS患者中很常见。
    研究证实，当AIDS患者的CD4+ 淋巴细胞计数＜200个/mm3时，容易合并各种OI。在本研究中，所有OI均发生在CD4+ 细胞数＜200个/mm3的患者中，而合并CMV视网膜炎患者的CD4+ 细胞数大都＜100个/mm3，这些结果与国外报告相一致。此外，在首诊时，上述106例AIDS患者CD4+ 细胞数的中位数仅为36个/mm3，显著低于国外报告。
    国际上，在首诊HIV感染后6个月内即发展至AIDS期的患者被称为“晚期发现者”。近年，国外“晚期发现者”约占新发现者总数的30%，而我国首诊时已达AIDS期的HIV/AIDS患者高达74%。由此可知，目前我国AIDS患者的早期诊断水平尚较低。造成该现状的可能原因，除患者自身就诊意识低外，临床医师对本病缺乏认识亦是重要因素。

                               
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    图 在HIV感染自然进程中机会性感染的顺序

    表 CD4+ 细胞计数与机会性感染的关系

                               
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    CD4+ 细胞数是监测OI的重要指标
    外周血CD4+ T 淋巴细胞的数量是代表机体细胞免疫功能的主要标志，AIDS患者各种OI的发生与其密切相关。
    HIV破坏人体免疫功能和AIDS病情进展的重要标志是CD4+ 细胞数进行性减少。相关研究表明，当HIV感染者的CD4+ 细胞数＞500个/ mm3时，极少会发生OI和出现临床症状；当CD4+ 细胞数＜200个/ mm3时，患者于1年和2年后出现OI的概率分别约为33%和58%。因此，CD4+ 细胞数是目前监测HIV患者发生OI的重要参数。
    CD4+ 细胞数量减少常与患者临床病情恶化平行，是判断AIDS进程的最有效指标，与OI的发生及患者生存时间均密切相关。同样，对出现临床感染症状的患者，亦可根据CD4+ 细胞数推断其可能的OI类型（上表）。

    新指南点评
    此次IDSA等组织联合发布的指南从临床角度对AIDS相关的OI进行了较系统地阐述，包括各种OI的流行病学、临床表现、诊断、治疗和预防，其中治疗方面包括对特殊人群如妊娠期患者的治疗，预防方面包括了一级和二级预防，实用性很强。
    目前，AIDS常见OI的临床特点、发生率、CD4+T淋巴细胞数等的相关数据大多为国外研究结果，而AIDS患者OI的疾病谱会因国家、人种、甚至地区的不同而相异（如国外发病率很高的弓形体脑病，在国内则很罕见）。
    遗憾的是，迄今我国尚无全国性、多中心AIDS患者OI疾病谱和临床特点等的研究报告，因此我们亟需开展上述相关研究以整体提高我国AIDS诊治水平，适应我国AIDS防治需要。
http://www.cmt.com.cn/article/090910/a090910a0701.htm

泉子

OI诊治和早期发现,尤为重要,每月察看CDC报的传染病新发病例统计有种心惊肉跳的恐惧!就像医院门口徘徊的幽灵!