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【指南与规范】季节性流感IDSA指南解读（一）
时间：2019-01-08 17:20:39
对指南进行解读前，首先介绍一下撰写团队，其中指南通讯作者 Timothy 教授为美国 CDC 流感中心负责人，作者之一 Frederick 教授推动建立 WHO 全球流感中心，参与了几乎所有抗流感病毒药物临床试验，2017 年两位专家分别访华与曹彬教授团队进行交流。指南发布当日，Timothy 教授第一时间邮件沟通曹彬教授，介绍指南编写背景，介绍指南为何未采用 GRADE 分级以及没有纳入最新的抗病毒药物 Baloxavir 证据的些许遗憾。
图：与 Timothy M. Uyeki 教授合影（中间右 1）
图：Tim 教授介绍指南撰写中的小遗憾
值得一提的是，指南中关于流感治疗中激素使用问题的建议，引用了曹彬教授团队发表的 3 篇文章作为证据
①Lee N, Leo YS, Cao B, et al. Eur Respir J 2015; 45:1642–52.
②Li H, Yang SG, Gu L, et al; National Influenza A(H1N1)pdm09 Clinical Investigation Group of China. Effect of low-to-moderate-dose corticosteroids on mortality of hospitalized adolescents and adults with influenza A(H1N1)pdm09 viral pneumonia. Influenza Other Respir Viruses 2017; 11:345–54.
③Cao B, Gao H, Zhou B, et al. Adjuvant corticosteroid treatment in adults with influenza A (H7N9) viral pneumonia. Crit Care Med 2016; 44:e318–28）
提出「临床医生不应该给予疑似或确诊流感感染、流感相关性肺炎、呼吸衰竭或 ARDS 的成人或儿童使用糖皮质激素辅助治疗，除非临床存在其他应用糖皮质激素的适应症（A-III）」。这是少数引用来自中国大陆地区的临床研究的结论。
京港感染论坛公众微信号，将分多期为大家带来本指南的详细解读。
2018 年 12 月 19 日，CID 杂志在线刊发了 IDSA 关于季节性流感诊断治疗预防及暴发处理指南，改版指南是对 2009 年美国传染病学会（IDSA）制定的季节性流感治疗指南的更新。
本指南涉及流感病毒诊断、治疗、药物预防等领域发布的最新文献及季节性流感在公共机构暴发的应急处置建议。
本指南适用于初级保健机构医师，产科医生，感染科医生，实验室人员，以及负责管理疑似或者实验室确诊流感患者的相关科室临床医生。
本指南涵盖儿童、成人以及特殊人群包括孕妇、产妇、免疫缺陷人群等。
需要特别指出，本指南未对于医疗环境以外场所（例如托儿所、学校和工作单位等）流感暴发的防控策略给予建议; 应该向公共卫生当局咨询相应的解决措施。本指南并没有对人感染禽流感等如何诊断和治疗提供建议。本指南也没有对流感引起的严重危及生命的并发症的支持治疗策略提供具体建议。另外，指南中未涉及流感疫苗接种相关建议。
关于流感的几个定义：
「流感季节」是指通常会出现流感流行并需要监测的特定时期，例如美国 10 月到次年 5 月。
「流感流行季节」是指季节性流感（甲流和乙流）在当地流行期间。
「流感流行高发季节」是指季节性流感（甲流和乙流）感染病例数增加的时期，例如在美国较冷的秋季，冬季和春季出现流感高峰。（笔者按：在我国北方指冬季低温时期）
「非流感流行季节」是指季节性流感病毒（甲流和乙流）不在当地流行的时期，例如美国炎热的夏季。
「急性呼吸道疾病」是指出现呼吸道症状的上呼吸道或下呼吸道感染，伴或不伴发热。
「流感样症状」（ILI）是指伴有发热和咳嗽或咽喉痛的急性呼吸道疾病。
「呼吸窘迫」定义为呼吸困难，表现为呼吸频率增加和使用辅助呼吸肌（笔者理解为「三凹征」）。
「实验室确诊的流感」定义为流感病毒检测阳性的急性呼吸道疾病。
季节性流感背景概述：
【流感的流行病学】——发病率 8%，估测年死亡人数有所增加。
流感是由甲型、乙型或丙型流感病毒感染引起的呼吸道疾病。在美国，甲型流感和乙型流感的流行季节为每年的秋季，冬季和春季，而丙型流感多呈散发状态。季节性流感临床表现多种多样，包括无症状的感染，伴或不伴发热的轻症流感（见附表），严重者可出现并发症导致死亡（见附表）。一项研究估计，在 2010 年至 2016 年期间，美国所有年龄段中季节性流感发病率大约为 8%（3%-11%）。在 2010-2016 年期间，在美国，季节性流感约造成每年 430 万-1670 万次就诊，14000-710000 例患者住院治疗以及 12000-56000 例患者死于呼吸和循环衰竭。最近一项模拟研究估计全球每年约有 29 万-64 万例患者死于季节性流感相关的呼吸衰竭。
【流感高危人群】——仍要重视重点人群：老、幼、基础疾病患者、孕产妇、肥胖人群、养老院居住。
轻症流感多具备自限性，但是，一部分流感可导致严重的并发症甚至死亡，特别是在儿童（<5 岁儿童，尤其是<2 岁儿童）、老年人（≥ 65 岁）、孕妇产妇、合并有慢性呼吸系统疾病、慢性心血管系统疾病、代谢系统疾病以及免疫功能低下患者、肥胖患者、居住在疗养院人群，美国印第安人和阿拉斯加原住民（见附表）。老年人死于流感的比例最高。
【流感的临床特点】——重视并发症的表现以及不同病人临床表现有差异
1. 对于轻症流感，急性高热伴咳嗽/咽痛（流感样症状）是最易识别的症状
2. 合并基础疾病或免疫低下人群可不伴有发热，仅表现为原发疾病加重（心衰、心梗、神经异常）
3. 婴儿可出现各种症状和体征，如多达 28% 会有腹泻，甚至类似于脓毒症症状
4. 非呼吸道症状着重关注心肌炎、横纹肌溶解、脑膜脑炎、低血容量休克等表现
5. 任何住院患者都有可能出现院内获得性流感病毒感染
6. 流感疫苗有效性不同，因此流感疫苗接种史不能除外流感诊断
7. 急诊评估对流感初诊十分关键
8. 非流感流行季节要关注旅游史、接触史等特殊细节
【详述】流感表现出的症状和体征可能因年龄、慢性基础疾病、并发症、宿主免疫状态、流感病毒类型或亚型而不同。附表列出了轻症流感的典型症状和体征。但是，临床医生也应该考虑到合并有基础疾病或免疫功能低下的患者感染流感病毒后可能出现非典型症状，伴或不伴发热（例如婴儿不明原因的发热; 新发的神经系统症状和体征 [癫痫发作，精神状态的改变]），见于婴幼儿，也可见于成年人; 新发的心血管事件 [心衰，心肌梗死，脑血管以外]; 慢性基础疾病 [特别是心血管系统，呼吸系统或神经系统疾病] 急性加重，伴或不伴发热，多见于成人，儿童少见）（见附表）。具备流感流行病学而病因不明的肺炎患者以及患有严重，复杂或进行性加重的急性呼吸道疾病患者，同样应该考虑流感的可能（附表）。
急性高热伴咳嗽是成人门诊患者轻症流感最易识别的症状，流感季节敏感性>70%。美国一项单中心急诊科的回顾性横断面研究发现，识别流感的最佳预测模型包括咳嗽（诊断比值比 [DOR],5.87）, 发热（DOR，4.49）和肌痛（DOR，1.44），适用于所有年龄层患者。在一项前瞻性系统抽样研究中，发热（温度 ≥ 38°C）和咳嗽与 RT-PCR 流感病毒阳性率明显相关。台湾一项针对 28-50 岁成人横跨两个流感季节的前瞻性研究报告称，对于识别流感敏感性最高的症状是咳嗽和发热（86%），而发热、咳嗽和打喷嚏对识别流感的特异性最高（77%）。虽然急起高热伴咳嗽是识别流感的良好指标，但对于不同基础健康状况的患者，流感后的症状和体征可能会有所不同。在一项对流感住院患者临床预测因素的回顾性研究中，发热伴有咳嗽或咽痛识别非哮喘患者流感感染的敏感性为 43%，而哮喘患者的敏感性仅为 21%。北卡罗来纳州一项纳入 500 名以上流感患者的前瞻性研究报告称急诊科患者常见的症状为咳嗽，鼻塞，发热，疲劳/不适，头痛，食欲不振，喉咙痛和肌痛/肌肉疼痛，而住院患者则表现为呼吸急促和喘息。婴幼儿感染流感后可能不全表现为发热，而是出现各种各样的症状和体征，这使流感诊断更加困难。婴幼儿可能会出现发热和疑似脓毒症的症状。流感感染的婴幼儿多达 28% 可发生腹泻。
一项前瞻性研究发现，15 岁以下儿童的 RT-PCR 流感病毒检测阳性结果与体温> 38°C，畏寒，头痛和眼睛疼痛有显著相关。在儿科患者中，发热（≥ 38°C），头痛，咳嗽和呼吸音异常对于流感的阳性预测值为 57.1%。一项回顾性横断面研究指出，在发烧和咳嗽中加入流涕这一症状，可以提高对于识别 5 岁以下儿童感染流感的敏感性（85%）和特异性（47%）。在另一项关于门诊 ≤ 13 岁的呼吸道感染患者的前瞻性研究中，发热是病毒培养证实的流感感染的唯一可靠识别指标 [40]。流感是成人社区获得性肺炎的重要病因。侵袭性细菌（金黄色葡萄球菌，肺炎链球菌，化脓性链球菌 [A 组链球菌] 等）可能发生在流感后继发。由耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（MRSA）引起的继发细菌性肺炎正变得越来越普遍，并且儿童流感相关死亡原因中常见病因。
流感可导致严重的非呼吸道并发症（例如，心肌炎，横纹肌溶解，脑炎以及体温过低或低血容量性休克）。在最新的综述中，心肌炎和脑炎是成人流感最常见的肺外并发症。由流感导致的患者基础慢性疾病（例如，冠状动脉疾病，慢性肺病，哮喘，心力衰竭）的恶化可导致严重疾病。流感可引发急性心肌梗死。相比于年轻人，感染流感病毒的老年人多不表现为发热且全身症状轻微，但常伴有精神异常。
一项前瞻性监测结果表明，在因急性心肺疾病住院治疗的 65 岁以上患者中，发热（＞37.3℃）伴有咳嗽和/或咽痛会提高流感诊断的敏感性和特异性。另一项前瞻性多中心（6 家医院的急诊科）研究发现，对于年龄 ≥ 60 岁的成年人咳嗽（优势比 [OR]，6.4; 95% 置信区间 [CI]，3.2-13.0）和发热（OR，3.0; 95%CI，2.0-4.7）对流感预测性最好。免疫功能低下的患者也可能没有典型的流感病毒感染的表现。
在一项针对成人移植患者的研究中，流感样病例（定义为发热和咳嗽或咽痛）对 RT-PCR 阳性病例的预测能力很差。在一份关于干细胞移植中心流感暴发的报告中，只有 7% 的患者症状符合 CDC 给出的流感样病例的定义；只有少数人出现发热。在流感流行季节入院后 48 小时或更长时间内出现发热的患者应考虑医院获得性流感的可能。然而，任何住院患者在入院时都可能处于流感病毒感染的潜伏期，在住院后几天内表现出流感样症状。
在流感流行季节，即使没有出现发热，住院患者出现新发的或加重的或不明原因的咳嗽也应该考虑进行流感病毒检测。2015 年，一项前瞻性研究发现，504 名实验室确诊的流感住院或急诊科患者中，只有 29% 的患者临床诊断为流感。某些因素使得流感的诊断更为轻易，包括高危人群，住院患者，以及未发现细菌感染的患者。在上述研究中，给予细菌感染诊断可将流感诊断的可能性降低 3 倍。对流感的及时诊断可以避免其他不必要的实验室检查，减少抗生素的滥用，提高感染预防和控制措施的有效性，并有利于抗病毒药物的合理使用。早期使用抗病毒药物可以缩短症状持续的时间、降低某些并发症（支气管炎、中耳炎和肺炎）以及住院治疗的风险，并可降低高危人群的死亡率。流感疫苗的有效性因年龄，宿主免疫状态以及流感流行株和疫苗病毒株之间的匹配程度而异。
在匹配良好的季节有效率可达到 40%-60% 不等。因此接种流感疫苗后不能排除流感的诊断 。在非流感流行期间（例如，在美国的夏季），对患病的国际旅行者或其密切接触者可以考虑进行流感诊断，因为流感病毒全年在生活在热带地区的人群以及南半球温带气候（相当于北半球的冬季）中流通。此外，对于最近在流感暴发场所中停留，出现急性发热性呼吸道症状的患者，应考虑进行流感病毒的诊断。这些可能包括有组织的旅行团，国际群众集会，夏令营，游轮和军舰等。临床医生应该对最近访问过禽流感暴发国家的旅行者以及近期直接或间接接触过禽类（活禽、病或死禽，去过活禽市场）并出现发热性呼吸道症状的患者进行鉴别诊断，充分考虑存在新型甲型流感病毒的可能。如果怀疑新型甲型流感病毒感染，临床医生应立即咨询当地卫生部门，以便对新型甲型流感病毒进行检测，并在 CDC 进行实验室确认。
附表轻症流感症状 a 全身症状 c,d 头、眼、耳、鼻、喉神经肌肉系统胃肠道系统 b 呼吸系统发热头痛肌痛，关节痛腹痛干咳寒战鼻塞 d 乏力呕吐膜性胸痛肌痛流涕 d 胸痛腹泻 d 疲劳咽痛/声嘶 a 急性起病的呼吸道及全身的症状和体征，伴或不伴有发热。b 胃肠道症状随年龄的变化而变化: 腹泻在婴幼儿和学龄儿童更为常见; 学龄儿童可能出现腹痛; 成人可能会出现呕吐。c 发热可以见于任何年龄患者: 高热可能使婴幼儿流感感染后出现的唯一症状; 婴儿和老年人可能不出现发热或只表现为低热。d 发热、鼻塞、流涕以及腹泻可见于婴幼儿。
a 流感并发症风险最高的人群是那些严重免疫功能低下的患者（例如，造血干细胞移植受者）。 b 由于文献报道美国印第安人/阿拉斯加原住民流感相关死亡率较高，因此其被纳入流感并发症高危人群中。在 2009 年 H1N1 流感大流行期间，30% 的美洲印第安人/阿拉斯加原住民重症流感病例未被列为高风险人群。
中日友好医院：杜思思、轩伟霞、黄立学
审校：王一民 |
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发表于 2019-1-14 04:28