病例对照研究

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基本原理：以现在确诊的患有某特定疾病的病人作为病例，以不患有该病但具有可比性的个体作为对照，通过询问，实验室检查或复查病史，搜集既往各种可能的危险因素的暴露史，测量并比较病例组与对照组中各因素的暴露比例，经统计学检验，若两组差别有意义，则可认为因素与疾病之间存在着统计学上的关联。在评估了各种偏倚对研究结果的影响之后，再借助病因推断技术，推断出某个或某些暴露因素是疾病的危险因素，而达到探索和检验疾病病因假说的目的。这是一种回顾性的，由结果探索病因的研究方法，是在疾病发生之后去追溯假定的病因因素的方法。

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病例对照研究的类型
1、病例与对照不匹配：在设计所规定的病例和对照人群中，分别抽取一定量的研究对象，一般对照数目应等于或多于病例人数。此外没有其它任何限制与规定。
2、病例与对照匹配：匹配或称配比(matching)即要求对照在某些因素或特征上与病例保持一致。匹配分为：A：频数匹配(frequency matching)。匹配的因素所占的比例，在对照组与在病例组一致。如病例组中男女各半，则对照组中也如此。B：个体匹配(individual matching)：指以病例和对照的个体为单位进行匹配。1﹕1匹配又称配对(pair matching)，1﹕2、1﹕3、……1﹕R匹配时，称为匹配。配比的目的，首先在于提高研究效率。其次在于控制混杂因素。所以匹配的特征或变量必须是已知的混杂因子，或有充分的理由怀疑为混杂因子。
把不必要的项目列入匹配，企图使病例与对照尽量一致，就可能徒然丢失信息，增加工作难度，结果反而降低了研究效率。这种情况称为配比过度(over-matching)。匹配的变量应当一致到什么程度，取决于变量的性质、实际可能与必要性。如果匹配的因素与暴露有联系，则会低估暴露与疾病的联系。匹配和匹配后按匹配因素进行分层分析，是控制匹配因素的混杂作用的必要途径。

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病例对照研究的衍生类型

1、巢式病例对照研究：在对一个事先确定好的队列进行随访观察的基础上，再应用病例对照研究(主要是匹配病例对照研究)的设计思路进行研究分析。
(1)方法：① 确定某一人群作为研究队列；② 收集队列内每个成员的相关信息和生物标本；③ 随访一段预定的时间；④ 确定随访期内发生的所研究疾病的全部病例组成；⑤ 用危险集抽样为每个病例抽取一定数量的对照组成对照组；⑥ 抽取已收集好的两组成员的相关信息和生物标本做必要的化验；⑦做统计分析计算率和OR；⑧获得研究结果并做出结论。
(2)类型：前瞻性和回顾性两类。① 前瞻性巢式病例对照研究(prospective nested case-control study)：在研究开始时根据一定的条件选择某一人群作为队列，然后前瞻性地随访一定的时间确定病例组和对照组，在时间特点为从现在到将来。② 回顾性巢式病例对照研究(retrospective nested case-control study)：根据研究开始之前的一段特定时间的情况选择某一人群作为研究队列，根据现在的情况确定病例组和对照组，时间上特点为从过去到现在。

2.病例-队列研究(case-cohort study)：又称病例参比式研究(case-base reference study)，(1)基本原理：队列研究开始时，在队列中按一定比例随机抽样选出一个有代表性的样本作为对照组，观察结束时，队列中出现的所研究疾病的全部病例作为病例组，与上述随机对照组进行比较。
与巢式病例对照研究的不同之处在于：①对照是随机选取，不与病例进行配比。②随机对照组中的成员如发生被研究的疾病，既作为对照，又同时作为病例。③可以同时研究几种疾病，不同的疾病有不同的病例组，但对照组都是同一组随机样本。

3、单纯病例研究：(case only study)为Piegorseh于1994年首先提出，也称病例病例研究，或病例系列研究(case series study)。

4、病例交叉研究：1991年美国Maclure提出的，基本思想就是比较相同研究对象在急性事件发生前一段时间的暴露情况与未发生事件的某段时间内的暴露情况。如果暴露与少见的事件(或疾病)有关，那么刚好在事件发生前一段时间内的暴露频率应该高于更早时间内的暴露频率。例如，据报道某种药物可以引发猝死，如果该报道正确，则应该可以观察到服用此药物后一段时间内猝死增多，或者说在猝死前几天或几周内应有服药增多的报道。

5.病例-时间-对照设计：1995年Suissa提出的。基本思想：采用传统病例对照研究时，疾病严重程度造成的混杂往往不能完全控制。这是因为一般情况下，疾病的严重程度没有精确的测量方法，无法肯定疾病严重程度在病例和对照两组间分布一致。

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病例对照研究的实施

一般步骤：１.提出假设２.制定研究计划3.收集资料4.对收集到的资料进行整理与分析；5.总结并提出研究报告。

具体实施如下：
(一)提出假设：根据所了解的疾病分布特点和已知的相关因素，广泛查阅文献基础上，提出病因假设。
(二)明确研究目的，选择适宜的对照形式。1、如果为广泛地探索疾病的危险因子，可以采用不匹配或频数匹配。2、根据提供研究用的病例的数量。若研究的是罕见病，或能得到的符合规定的病例数很少时，选择个体匹配方法。3、能否以较小的样本获得较高的检验效率。如1﹕R(或1﹕M)的匹配方法，R值不宜超过4。
(三) 病例与对照的基本来源。有两个，1、医院的现患病人、医院、门诊的病案，及出院记录，称为以医院为基础的；2、社区、社区的监测资料或普查、抽查的人群资料，称为以社区为基础的。
1.病例的选择 (1)疾病有明确统一、宽严适度的诊断标准。(2)对病例其它特征的规定：如性别、年龄、民族等。控制非研究因素增强可比性。在选择病例时有新发病例、现患病例与死亡病例三种。(3)保证使病例达到有关规定的标准：如要求通过某一级医院或实验室的诊断，或病人必须经过某项检查等。
2.对照的选择：对照来源主要有：(1)同一或多个医疗机构中诊断的其他病例；(2)病例的邻居或所在同一居委会的健康人或非该病病人；(3)社会团体人群中的非该病病例或健康人；(4)社区人口中的非病例或健康人群；(5)病例的配偶、亲戚、同事等。对照应当来自于产生病例的人群，能代表产生病例的人群。在医院为基础的病例对照研究中，常常不能识别源人群。此时，总人群的随机样本不一定与源人群的随机样本一致。当使用医院病例时，改进对照系列的一个方法是将对照限制为那些与暴露没有联系迹象的病人。
选择对照时必须考虑对照的代表性，对照与病例的可比性，以及可能出现的选择偏倚等。对照的选择应遵循四个目的：①排除选择偏倚；②缩小信息偏倚；③缩小不清楚或不能很好测量的变量引起的残余混杂(准确测量的混杂因素在分析阶段可以控制)；④符合真实性要求和逻辑限制的前提下使统计学把握度达到最大。
(四)样本含量的估计：⒈ 影响样本大小的因素： (1)研究因素在对照组中的暴露率P0；(2)预期的该因素引起的相对危险度RR或暴露的比值比OR；(3)希望达到的检验显著性水平，即假设检验第I类错误的概率α；(4)希望达到的检验把握度(1-β)，β为统计学假设检验第Ⅱ类错误的概率。⒉估计方法  需注意：A、所估计的样本含量并非绝对精确的数值，因为样本含量的估计是有条件的，而这些条件并非是一成不变的。B、应当纠正样本量越大越好的错误看法。样本量过大，常会影响调查工作的质量，增加负担、费用。C、病例组和对照组样本含量相等时效率最高。
(五)获取研究因素的信息：1.变量的选定：取决于研究的目的或具体的目标。与目的有关的变量不但绝不可少（如吸烟与肺癌关系的研究中，有关调查对象吸烟或不吸烟的信息），而且应当尽量细致和深入（如还应调查吸烟持续的时间、每日吸烟量、烟的种类等）以获得较多的信息。2.变量的规定：每项变量都尽可能地采取国际或国内统一的标准。3.变量的测量：定性的指标可通过询问而获得是与否，经常、偶尔等信息。通过询问、仪器或实验室检查可获得定量的资料。
(六)资料的收集：主要靠询问调查对象填写问卷收集信息资料。有时需辅以查阅档案，采样化验，实地查看或从有关方面咨询获得。无论什么方法，都应实行质量控制。

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实施病例对照研究应注意的问题

1、主要假设的说明、研究目的是否清楚、简明而且可以检验？
2、疾病与暴露变量的定义是否清楚明确？
3、病例与对照的来源，病例的诊断方法，病例与对照的诊断程序是否一致？是新发病例还是现患病例？病例和对照的排除标准？
4、抽样的技术方法与样本大小的估计明确否？病例与对照是否匹配及匹配变量是哪些？
5、调查表是否完全？是否足够详尽？是否能够收集到需要的数据？
6、调查表经过试用否？其真实性与可靠性是否经过评估？
7、调查员、质控员、编码员等的工作手册是否编好？是否需专门培训？
8、组织机构、人员、设备、经费是否已落实？方法试剂是否符合标准？结果的真实性与可靠性是否经过考核？
9、资料数据的整理、统计处理方法及分析内容明确否？如何控制或调整混杂及其他偏倚？结论的真实性如何？

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病例对照研究方法的优点与局限性

(一)优点：
⒈特别适用于罕见病的研究，有时往往是罕见病病因研究的唯一选择，因为病例对照研究不需要太多的研究对象，此时队列研究常常不实际。
2.虽有更多的机会发生偏倚和错误的推论，但是相对更省力、省钱、省时间，并且较易于组织实施。
3.该方法不仅应用于病因的探讨，而且广泛应用于许多方面，例如疫苗免疫学效果的考核及爆发调查等。
4、可以同时研究多个因素与疾病的联系，适宜于探索性病因研究。
（二）局限性：
⒈不适于研究人群中暴露比例很低的因素，因为需要很大的样本量。
⒉选择研究对象时，难以避免选择偏倚。
⒊暴露与疾病的时间先后常难以判断。
⒋获取既往信息时，难以避免回忆偏倚。

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数据资料的整理与分析
不匹配不分层的资料分析首先整理成以下四个表格式：


1. OR的计算
病例对照研究中表示疾病与暴露之间联系强度的指标为比值比(odds ratio，又译比数比、优势比、交叉乘积比，简写 OR)。所谓比值(odds)是指某事物发生的可能性与不发生的可能性之比。
在病例对照研究中病例组的暴露比值为：   对照组的暴露比值为：
因此OR

      病例对照研究不能计算发病率，所以病例对照研究中只能计算OR。OR的含义与相对危险度相同，指暴露组的疾病危险性为非暴露组的多少倍。OR>1说明疾病的危险度因暴露而增加，暴露与疾病之间为“正”关联；OR<1说明疾病的危险度因暴露而减少，暴露与疾病之间为“负”关联。但是，在不同患病率和不同发病率的情况下，OR与RR是有差别的。疾病率小于5%时，OR是RR的极好近似值。无论以暴露比值和非暴露比值计算，或是以有病比值和无病比值计算，比值比的结果都是一样的，OR恒等于ad/bc。


2. 利用χ[sup]2[/sup](卡方)检验，检验病例组与对照组两组的暴露率有无统计学的显著差异。

χ[sup]2[/sup]=(ad-bc)[sup]2 [/sup]n／(a+b)(c+d)(a+c)(b+d)

3. 计算OR的95％区间


（晕！表格、公式，抓图jpg，上传时提示无效的图片文件，有点郁闷啦！！！）
今天总算可以上传啦，赶紧补充完整。如有相关问题，大家提出来一起讨论！

cdh19628

认真学习了，加深了对青岛培训内容的理解，如果有实际例子详解有更好了，谢谢老师！

蒲公英.

在要进行的SSI目标监测中，我院拟开展剖宫产手术部位感染情况监测，请问可否采用“巢氏病例对照研究”的方法？

xuzhoulingling

很好的总结资料，已经认真学习并复制留存以后随时复习使用，感谢版主！

xyqing

非常好的,对于我们的初学者,加深认识,多谢版主.

星梦78

怎么，jpg、gif都上传不啊，公式表格只能做好图片上传，大家有什么好的方法！！

星梦78

在要进行的SSI目标监测中，我院拟开展剖宫产手术部位感染情况监测，请问可否采用“巢氏病例对照研究”的方法？
蒲公英. 发表于 2009-9-6 10:39

                               
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如果单纯的SSI目标性监测，只需要队列研究就可以了，如果要研究某特定危险因素，就采用队列+对照 可能更容易得到结论，也就是 巢氏病例对照研究，但关键就是要排除混杂，找好对照！！

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病例对照研究中的偏倚及其防止
(一)选择偏倚(selection bias)：由于选入的研究对象与未选入的研究对象在某些特征上存在差异而引起的误差。常发生于设计阶段。⒈入院率偏倚(admission rate bias)  也叫Berkson偏倚。当利用医院病人作为病例和对照时，由于对照是医院的某一部分病人，而不是全体目标人群的一个随机样本，又由于病例只是该医院或某些医院的特定病例，因为病人对医院及医院对病人双方都有选择性，所以作为病例组的病例也不是全体病人的随机样本，所以难免产生偏倚，特别是因为各种疾病的入院率不同导致病例组与对照组某些特征上的系统差异。尽量采用随机选择研究对象，在多个医院选择对象等方法以减少偏倚程度。2、现患病例-新发病例偏倚(prevalence-incidence bias) 又称奈曼偏倚(Neyman bias)。调查对象选自现患病例，可能得到很多信息可能只与存活有关，而未必与该病发病有关，从而高估某些暴露因素病因作用。另一种情况，某病的幸存者改变了生活习惯，从而降低了某个危险因素的水平，明确规定纳入标准为新发病例，或有可能做队列研究，同时将暴露程度、暴露时间和暴露结局联系起来做结论可减少偏倚程度。3、出征侯偏倚(detection signal bias)  也称暴露偏倚(unmasking bias)。病人常因某些与致病无关的症状而就医，从而提高了早期病例的检出率，致使过高地估计了暴露程度，而产生的系统误差。如果延长收集病例的时间，使其超过由早期向中、晚期发生的时间，则检出病例中暴露者的比例会趋于正常。⒋时间效应偏倚(time effect bias)慢性疾病，从开始暴露于危险因素到出现病变往往经历一个较长的时间过程。那些暴露后即将发生病变的人，已发生早期病变而不能检出的人，或在调查中已有病变但因缺乏早期检测手段而被错误地认为是非病例的人，都可能被选入对照组，由此产生的误差。在调查中尽量采用敏感的疾病早期检查技术，开展观察期充分长的纵向调查。
(二)信息偏倚(information bias)：又称观察偏倚(observation bias)或测量偏倚(measurement bias)，是在收集整理信息过程中由于测量暴露与结局的方法有缺陷造成的系统误差。⒈回忆偏倚(recall bias)由于被调查者记忆失真或不完整造成结论的系统误差。选择不易为人们所忘记的重要指标做调查，并重视问卷的提问方式和调查技术，将有助于减少回忆偏倚。⒉调查偏倚(investigation bias) ：可能来自于调查对象及调查者双方。病例与对照的调查环境与条件不同，或者调查技术、调查质量不高或差错以及仪器设备的问题等均可产生调查偏倚。采用客观指征、合适的人选参加调查、调查技术培训、复查等方法做好质量控制，检查条件尽量一致、检查仪器应精良、严格掌握试剂的要求等均可望减少偏倚。
(三)混杂偏倚(confounding bias)：当研究某个因素与某种疾病的关联时，由于某个既与疾病有制约关系，又与所研究的暴露因素有联系的外来因素的影响，掩盖或夸大了所研究的暴露因素与疾病的联系。这种现象或影响叫混杂(confounding)或混杂偏倚(confounding bias)，该外来因素叫混杂因素(confounding factor)。防止办法：在设计时利用限制的方法，配比的方法；资料分析阶段采用分层分析或多因素分析模型处理。

冬季的雪松

感谢amber78老师提供的资料，下载学习，好好学习。谢谢分享！

小三号

看了去实际做做可能会发现更加多的自己的不足,也可以再理解下概念了  很好很不错啊

cm82174

很好的总结资料，下载学习，谢谢分享！

tracy

很好的学习内容，跟流病专业结合很紧密。我在学校时学过这些内容。

红豆豆

目前的知识水平只能在此对老师说声“谢谢”了，方法论掌握了之后可以更好的指导自己实际工作！

吕永红123

谢谢老师，还要不断学习，才能掌握。