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SIFIC感染官微2018-10-09 06:56:45
作者：姚雨濛、馬玉燕、金文婷 審閱：胡必傑、潘 珏
一、病史簡介 男性，49歲，江西人，2018-06-13入住中山感染病科 主訴：反覆發熱1年 現病史： 2017年6月起無明顯誘因下出現反覆發熱，Tmax 39.5℃左右，伴有畏寒，否認其它伴隨不適。發熱間隔數日至2周不等，當地診所通常靜滴藥物（具體不詳）1日後體溫恢復正常，或持續2-3天后自行下降至正常。在當地醫院，自述多次驗血及胸部CT均無異常發現。 入院前3日再次出現發熱伴畏寒，Tmax 39.6℃，否認其他伴隨症狀，遂至我科就診，擬“發熱待查” 收入院。 神清，精神可，胃納夜眠可，二便正常，一年內體重減輕5kg。
既往史及個人史：診斷2型糖尿病2年餘，口服阿卡波糖及格列美脲。從事廚師工作。 二、入院檢查（2018-06-13） 體格檢查 實驗室檢查： 血常規：Hb 111g/L，WBC 7.21*10^9/l，N%：66%；PLT 259*10^9/L； 尿常規： RBC陰性，蛋白陰性，WBC陰性，葡萄糖陰性 糞常規：RBC、WBC陰性，糞隱血：陰性 炎症標誌物： ESR 88mm/H；hsCRP 34.2mg/L；PCT 0.06ng/mL 生化：Alb 36g/L，ALT/AST：8/11U/L，sCr：99umol/L 隨機血糖3.9mmol/L，糖化血紅蛋白5.0%
出凝血功能、D-二聚體：正常範圍 細胞免疫：正常範圍； HIV抗體:（-）； T-SPOT.TB A孔14/B孔13；隱球菌莢膜抗原：（-） EBV-IgA, IgM:（-）；血漿、單個核EBV-DNA:（-）；CMV-IgG(+),IgM:（-），DNA:（-） 甲狀腺功能：fT3、fT4、sTSH :（-）； ANA、自身抗體譜、ANCA：（-）； 腫瘤標記物：細胞角蛋白19片段 5.1ng/mL（正常範圍<3.3）；SCC、AFP、CEA、CA199、CA724、PSA等均陰性 免疫固定電泳：（-）
輔助檢查： 心電圖：正常心電圖； 心臟彩超：靜息狀態下經胸心超未見明顯異常。
三、臨床分析 患者中年男性，慢性病程，表現為反覆高熱伴體重減輕，外院多次查血常規、胸部CT，均未見明顯異常。本次入院查體、實驗室和輔助檢查提示血沉、C反應蛋白升高，但血白細胞和降鈣素原正常範圍。除T-SPOT.TB、細胞角蛋白19片段輕度升高外，無陽性發現，符合不明原因發熱（Fever of Unknown Origin，FUO）診斷，需考慮以下疾病：
四、進一步檢查、診治過程和治療反應 2018-06-13 入院夜間T 39.2℃，抽取血培養（需氧2瓶，厭氧2瓶，真菌1瓶）。 2018-06-14 PET/CT提示右側鎖骨區和縱隔多發糖代謝異常增高的腫大淋巴結，炎性病變可能，淋巴造血系統腫瘤累及不除外。 2018-06-14 因臨床分析及PET/CT結果考慮淋巴瘤不能除外，行骨髓穿刺+活檢排除血液系統疾病；同時抽骨髓液作需氧、厭氧培養。
2018-06-15 超聲引導下右鎖骨上淋巴結穿刺活檢。當天初步病理報告：肉芽腫性病變，待特染及酶標。 2018-06-16 穿刺淋巴結組織塗片找細菌、真菌、抗酸桿菌及細菌培養均陰性。 2018-06-18 右鎖骨上淋巴結組織NGS檢測報告（2018-06-15採集標本）：未檢出特殊病原體。
2018-06-19 血培養和骨髓培養結果：需氧菌、厭氧菌和真菌，均報告陰性。 2018-06-19 根據鎖骨上淋巴結活檢的病理報告肉芽腫性淋巴結炎，結合T-SPOT.TB輕度升高（A孔14/B孔13），本例考慮結核或NTM病可能。故予異煙肼0.3g qd+利福平0.45g qd+克拉黴素0.5g q12h+左氧氟沙星0.4g qd口服，兼顧抗結核和NTM治療。 2018-06-20 右鎖骨上淋巴結活檢補充病理（2018-06-15採集標本）：肉芽腫性病變,抗酸等特染及酶標均無特殊發現。
2018-06-21 骨髓穿刺塗片+活檢報告提示無血液系統疾病證據。
2018-06-21 為進一步明確縱膈腫大淋巴結性質，行支氣管鏡檢查+Ebus：支氣管管腔通暢，粘膜光滑，右肺中葉行灌洗，回收液送檢。中央超聲：探及7組、4R淋巴結直徑分別約17mm、10.6mm，超聲引導下分別行經支氣管鏡活檢術，標本送液基細胞學及組織病理學檢查。 細胞塗片（7組+4R組縱膈淋巴結）：見大量凝固性壞死，少量炎症細胞，可疑類上皮細胞，傾向肉芽腫性病變（TB可能）； 灌洗液及縱膈淋巴結組織：塗片找細菌、真菌、抗酸桿菌：陰性；細菌培養：陰性；真菌、分枝桿菌培養：出院前報告未出。
治療後反應：體溫單
出院後隨訪 2018-07-03 縱膈淋巴結穿刺組織的分枝桿菌培養結果（2018-06-21採集）：非結核分枝桿菌（NTM）生長。 2018-07-30 患者門診隨訪，發現肝酶升高（ALT/AST 112/90U/L），複查胸部CT示原腫大的右側鎖骨上及縱膈淋巴結較前縮小。故予加強保肝治療，同時根據NTM培養陽性的結果，調整抗感染方案為異煙肼0.3g qd+克拉黴素0.5g q12h+乙胺丁醇0.75g qd口服。 2018-08-20 縱膈淋巴結培養的NTM菌種鑑定回報結果為 膿腫分枝桿菌。 2018-09-13 門診隨訪，無發熱，肝功能ALT/AST 70/35U/L,CRP 0.4mg/L,ESR 16mmHg，胸部CT：縱膈多發腫大淋巴結較前進一步縮小。繼續原方案治療，輔以保肝治療。
2018-10-08 電話隨訪，經過近3月治療，患者體溫平，體重恢復起病前水平，目前仍在接受抗分枝桿菌治療、規律隨訪中...
治療後反應：外周血白細胞及炎症標記物
五、最後診斷與診斷依據 最後診斷： 鎖骨上和縱膈淋巴結膿腫分枝桿菌感染 診斷依據： 患者為中年男性，以發熱和消瘦為主要表現，慢性病程，影像學提示右側鎖骨上淋巴結、縱膈多發淋巴結腫大，PET/CT提示病灶糖代謝升高。淋巴結穿刺病理為肉芽腫性病變伴壞死，未見惡性腫瘤依據。縱膈淋巴結穿刺組織培養為NTM生長，菌種鑑定為膿腫分枝桿菌。經抗分枝桿菌治療，患者未再發熱，體重恢復，ESR和CRP等炎症標誌物降至正常，隨訪CT示原腫大淋巴結逐漸縮小，因此本病診斷可以明確。
六、經驗與體會 儘管醫學技術發展，但仍有15%-30%的不明原因發熱（FUO）最終無法明確診斷。FUO診斷過程，往往非常耗時且困難重重，有時候還得不到患者及家屬的理解，帶給臨床醫生巨大的壓力，以至於被稱為“內科醫生的噩夢”。本例患者溝通良好，積極配合檢查，接受了包括較為昂貴PET/CT，以及鎖骨上淋巴結穿刺、骨髓穿刺活檢和支氣管鏡+超聲下縱膈淋巴結穿刺活檢，最終獲得明確診斷。文獻報道FUO中感染性疾病所佔比例呈明顯下降趨勢，而且臨床表現更為隱匿，或診斷過程更為艱難曲折。 18F-FDG可提示細胞內葡萄糖代謝升高，常用於腫瘤性疾病的診斷與鑑別診斷，其實糖代謝升高也見於感染與炎症性疾病。18F-FDG PET/CT由於敏感性高、掃描範圍廣，可以發現臨床上或傳統影像學檢查無法發現的病灶，近年來國際上越來越多被用於FUO的診斷中。向臨床醫師進行的問卷調查顯示，絕大多數患者從PET/CT檢查中獲得額外診斷信息、從該項檢查中獲益。我國12家醫院的多中心研究顯示，376例不明原因發熱患者中，95.2%的患者通過PET獲得陽性發現。
NTM引起的人類疾病主要包括NTM肺病、NTM淋巴結病、NTM皮膚軟組織與骨病，以及嚴重免疫抑制人群中的播散性NTM病，其中淋巴結病多見於嬰幼兒、兒童中頸淋巴結炎，或繼發於NTM肺病的縱膈淋巴結炎。本例為免疫功能正常的成年，且無肺實質病變，僅表現為縱膈與鎖骨上淋巴結炎，較為罕見，以至於成為FUO的元凶。 不同NTM菌種引起的臨床疾病相似、難以通過臨床表現鑑別，同時菌種之間對常用抗分枝桿菌的藥物的敏感度差異較大，因此國際上發佈的指南，建議對臨床分離的NTM，應該鑑定到菌種水平。本例最終菌種鑑定為“膿腫分枝桿菌”，屬於快生長型NTM，常見而難治的NTM菌種。
值得指出，由於膿腫分枝桿菌不同亞種之間，耐藥情況也存在明顯差異，因此指南建議，對膿腫分枝桿菌，應通過適當的分子技術鑑定至亞種，並且進行克拉黴素、阿米卡星和頭孢西丁的藥敏試驗，若條件允許，最好包括替加環素、亞胺培南、米諾環素、多西環素、莫西沙星、利奈唑胺、複方新諾明和氯法齊明。遺憾的是，目前我國許多臨床實驗室尚無法常規開展菌種鑑定與藥敏測試工作，不少患者無法得到更個體化的藥物選擇。幸運的是，本位患者經過初步經驗性治療，已獲得較滿意的治療效果。
參考文獻 [1] Mourad O, Palda V, Detsky A S. Acomprehensive evidence-based approach to fever of unknown origin.[J]. Archivesof Internal Medicine, 2003, 163(5):545-51.
[2] Wang Q, Li Y M, Li Y, et al. 18 F-FDGPET/CTin fever of unknown origin and inflammation of unknown origin: a Chinesemulti-center study[J]. European Journal of Nuclear Medicine & MolecularImaging:1-7. [3] Haworth C S, Banks J, Capstick T, et al.British Thoracic Society guidelines for the management of non-tuberculousmycobacterial pulmonary disease (NTM-PD)[J]. Bmj Open Respiratory Research,2017, 4(1):ii1. 感谢原作者！！！
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发表于 2018-11-9 18:40
