讲者：肖永红
整理：许缤
责编：王莉 王超
来源：2018全国感控与耐药感染大会
重症感染是导致脓毒症患者休克和死亡的重要原因。随着抗菌药物的广泛使用，细菌的耐药问题日益严重。因此，如何合理地使用抗菌药物，优化抗菌治疗方案，成为临床面临的重大挑战。PK/PD理论是将药效动力学（PK ）参数和药代动力学（ PD） 参数结合起来，研究药物的体内代谢、药物效应及两者的关联，反映药物进入机体后的动态变化。优化 PK/PD ，不但能提高药物疗效，还能减少耐药菌的出现。2018全国感控与耐药感染大会上，来自浙江大学医学院附属第一医院的肖永红教授所做的《重症感染抗菌药物PK/PD研究进展》的演讲，为重症感染患者的抗菌药物使用提供了最佳优化方案。
面临重症感染，我们临床应该如何选择药物？原则是根据病原菌种类及细菌耐药情况选择。具体如何选择呢？
选择什么品种？
根据全国细菌耐药监测网的数据，重症感染患者集中的ICU与非ICU细菌的构成有很大差异。非ICU的检出细菌大肠埃希菌、肺炎克雷伯菌居前两位，而ICU中鲍曼不动杆菌占首位，同时ICU细菌耐药无论是其频率还是品种都远远高于非ICU，因此经验用药要根据这个特点选择抗菌药物。
对于抗耐药的阳性菌药物可供选择的有万古霉素、替考拉宁，利奈唑胺、达托霉素，其作用机制各有特点，其中糖肽类药物使用范围广、使用时间长、使用经验丰富，而达托霉素对肺部感染无适应症，除非是血行播散引起的肺脓肿可以使用。利奈唑胺对血流感染效果不佳。
对抗耐药的革兰阴性菌药物的研究，近十余年尚无重大进展。2011年发表于梅奥医学中心的临床杂志，提出的抗耐药的阴性菌药物的推荐，仍有非常好的参考价值。如对于多重耐药的革兰阴性菌感染，单一治疗推荐碳青霉烯类药物。第二推荐替加环素，但不可用于泌尿道感染。二线药物推荐哌拉西林他唑巴坦，用于低细菌负荷的轻中度腹腔感染、泌尿道感染。尽管抗耐药菌感染的药物选择不多，我们如何利用不多的药物来对抗日益泛滥的革兰阴性细菌耐药问题是临床面临的挑战。
对于鲍曼不动杆菌的治疗，要根据当地细菌耐药的情况。如果没有碳青霉烯耐药，可选择碳青霉烯，如果碳青霉烯耐药情况严重，可选择替加环素、多粘菌素或舒巴坦。对于舒巴坦，虽然体外抗菌活性高，临床经验用药效果尚可，但缺乏相关研究。推荐的剂量是每天9-12g，而不是规定的每天4g。
怎样选择抗菌药物？
对于耐药的革兰阴性菌，没有药物是百分之百的敏感。经验治疗，要参考当地耐药监测结果，根据药物的敏感率和耐药率综合选择，此外还要考虑各种产品的价格。
首先要选择敏感性高的药物进行起始经验治疗，而不是根据耐药率选择药物。如产ESBL的大肠埃希菌对酶抑制剂复方、碳青霉烯、阿米卡星耐药率都未超过10%，但就敏感率来讲，依次是碳青霉烯、阿米卡星、哌拉西林他唑巴坦，最低的就是头孢哌酮舒巴坦。产ESBL的肺炎克雷伯菌也是如此。那么临床到底应该根据敏感率还是耐药率选择药物呢？我们选择耐药率低的药物导致的治疗结果是失败率低，但失败率低并不意味着治疗成功率高，因为临床尚存在大量对治疗无反应，需要调整药物的病例，选择敏感率高的药物意味着治疗成功率高。我们临床追求的是治疗成功率高，而不是失败率低。那么我们是不是就不需要关注耐药率了？通过监测耐药率，可以使院感及时介入，以控制耐药菌的传播，进而降低细菌耐药率。
抗菌药物敏感性折点的制定离不开PK/PD参数
出于药物经济学考虑，无论是国内还是国外，政府都鼓励使用经过认证的、通过研究证明与原研药物是等效的仿制药物，其中对药物PK/PD的研究是非常有价值的。如我们做的泰格（原研替加环素）与泽坦（国产替加环素）抗菌活性的比较，分为产ESBL的肠杆菌科与非产ESBL的肠杆菌科组，碳青霉烯耐药的肠杆菌科与非碳青霉烯耐药的肠杆菌科组，碳青霉烯耐药的鲍曼不动杆菌科菌与非碳青霉烯耐药的鲍曼不动杆菌组，MRSA组与MSSA组，其抗菌活性都是一致的。
如何合理使用抗菌药物？
策略一：优化给药方案
药物-人体-致病菌是确定抗菌药物给药方案的三要素，药代动力学(PK)与药效动力学（PD）是决定三要素相互关系的重要依据。将PK参数（如峰浓度Cmax、达峰时间Tmax、药时曲线AUC等）与PD参数（最小抑菌浓度MIC、最小杀菌浓度MBC、抗菌后效应PAE等）进行整合，得到很多PK/PD参数（如T＞MIC、Cmax/ MIC、AUC/ MIC）。
针对不同的细菌、不同的药物、不同的给药方案，做了大量的研究。如浓度依赖性抗菌药物主要包括氨基糖甙类和喹诺酮类，临床用药的目的是取得抗菌药物Cmax/ MIC＞10 AUC/ MIC＞125，每天给药一次即可。时间依赖性抗菌药物，临床用药的目的在于维持药物浓度在细菌MIC之上一定时间，最典型的如ß-内酰胺类，需要多次缓慢输注，可显著延长T＞MIC，提高疗效。但比较特殊的是替加环素，虽然属于时间依赖性抗菌药物，但存在抗菌药物后效应，因此表现为浓度依赖性抗菌药物的特征。国内外所做的多项研究都表明，适当增加替加环素剂量可增加AUC，使得AUC/MIC增加，达到最佳治疗目标。
重症患者由于各种治疗，导致药物PK的改变，进而PK/PD参数发生改变。比如临床上由于高灌注，心输出量增加，因此药物相对浓度降低，药物剂量应相应增加。如果肝肾功能受损，药物排泄减慢，部分组织分布浓度增加，药物剂量应相应减少。一些新技术的应用，如CRT、ECMO是否会影响药物的代谢，都是需要考虑的。多种因素对药物剂量都有影响，是否都需要监测血药浓度？答案是否，重症感染主张加大抗菌药物剂量，因为抗菌药物安全性较高。迄今为止，安全性相对不好的仅有多粘菌素、氨基糖甙。有条件，可以开展多粘菌素、氨基糖甙、万古霉素、替考拉宁和抗真菌药物的血药浓度监测，根据目标值调整剂量。
我们模拟了泰格和泽坦两药物在体内100mg qd、50mg q12h、100mgq12h的药物浓度曲线，24h杀菌曲线几乎重合，再次证明两药是可以互相替代的。
策略二：抗菌药物联合使用
总体来讲，抗菌药物的相互作用不多。体外实验中，对于碳青霉素耐药菌替加环素联合美罗培南优于替加环素单一用药。但对于鲍曼不动杆菌感染，多粘菌素联合美罗培南没有价值。对于低危患者，可不采取联合用药。对于高危患者，死亡率可能超过25%的，联合用药优于单一用药。
总之，对于重症感染，要重视综合治疗，如脓肿的切开引流、支持治疗等，避免过分依赖抗菌药物。建立多学科合作机制，合理应用抗菌药物，提高重症感染患者生存率，改善预后。
感悟
PK/PD参数可以更准确地反映抗菌药物在体内的抗菌作用的时间过程，与临床疗效有着直接关系。优化后的PK/PD方案不仅能最大化药物对敏感菌的杀灭作用，还能有效抑制耐药菌的产生。在重症感染的诊治中，熟练掌握并运用PK/PD理论，是对感染科医生 、微生物及药学专家、感控专家提出的又一新要求。
图文编辑：王小虾
发表于 2018-9-29 21:58
