含高剂量碳青霉烯联合疗法或为 CR-KP 血流感染患者提供保护作用

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含高剂量碳青霉烯联合疗法或为 CR-KP 血流感染患者提供保护作用
2018-09-19 15:27 来源：丁香园作者：卓雅玛丽
背景

过去的十年中，耐碳青霉烯肺炎克雷伯杆菌（CR-KP）感染在世界范围内的流行增加，发病率和死亡率极高，尤其常见于血流感染（BSI）的患者。有一些研究显示，相比单药治疗的死亡率（40%-80%），接受联合疗法的患者死亡率更低（0-40%）。最近研究也证实，联合疗法带来的积极影响显著，主要体现在高死亡风险的患者上。

在不同的联合疗法中，包含碳青霉烯类药物的方案展示出更佳的结果。一项意大利的多中心研究纳入了 661 例 CR-KP 感染的患者，基本确定了碳青霉烯类药物在 MIC ≤ 8 mg/L 的菌株中的保护作用，这部分菌株占总体的 30%。相反，为控制 CR-KP 的高流行，一些研究者提倡无碳青霉烯类药物方案，以减少碳青霉烯类药物在感染控制及抗生素管理中的使用。

为了评估在碳青霉烯类高度耐药的 CR-KP BSI 患者队列中，有或没有高剂量碳青霉烯类药物的联合治疗对 14 天死亡率的影响，本研究对意大利 CR-KP 感染并选择接受联合疗法的 BSI 患者队列进行了事后分析。含碳青霉烯类药物的联合方案的倾向评分用于矫正生存分析。

材料与方法

对一项多中心、观察性队列研究进行事后分析，筛选 2010 年 1 月 1 日至 2015 年 12 月 31 日期间在意大利六所大型三级教学医院住院的所有成人（≥ 18 岁）CR-KP 感染患者，并纳入接受联合疗法治疗的单微生物 CR-KP BSI 感染患者。多次血培养（BC）阳性时，仅在第一次 BC 阳性时纳入。CR-KP BSI 定义为在具有临床症状和 / 或全身性炎症反应综合征的患者 BC 中分离出 CR-KP 菌株。

脓毒性休克被定义为经容量替代治疗后仍出现器官功能障碍和持续性低血压的脓毒症，联合疗法被定义为包括两种或两种以上抗生素的方案，其中至少一种抗生素显示出针对来自 BC 的 CR-KP 分离物的体外活性。恰当的经验性抗生素治疗被定义为在 BC 的 48 小时内开始使用至少一种具有体外活性的药物治疗，并给予足够剂量的治疗。为了分析 14 天死亡率的危险因素，研究对死亡者和存活者进行比较。倾向评分（接受碳青霉烯类药物联合疗法的概率）应用以碳青霉烯类药物使用作为结果变量的多元回归模型计算。P＜0.05 表示有统计学差异。

结果

根据研究标准将 595 例患者纳入分析，所有菌株均产生肺炎克雷伯杆菌碳青霉烯酶（KPC），大多数为 KPC-3，其中 77% 的菌株碳青霉烯 MIC ≥ 16 mg/L。共 428（71.9%）例患者接受包含碳青霉烯的联合治疗，其中包括美罗培南高剂量输注（6 g/d）和延长输注（每次输注持续 3 h）。其余 167（28.1%）例患者接受不含碳青霉烯的联合治疗。多变量 COX 回归分析显示，Charlson 合并症指数、BSI 发作时出现脓毒性休克、耐黏菌素分离株与 14 天死亡率独立相关，而外科住院是一个保护因素。

此外，包含碳青霉烯类药物的联合疗法（HR0.69,95%CI 0.47-1.00，P = 0.05）在最终模型中作为保护因素被保留，但具有临界意义。根据倾向评分进行调整后，包含碳青霉烯类药物的联合疗法仍被保留（HR0.64,95%CI 0.43-0.95，P = 0.03）。根据碳青霉烯 MIC 对模型进行分层后可以看到，对于 MIC ≥ 16 mg/L 的菌株使用高剂量碳青霉烯类药物联合疗法可获益。（图 1）

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图 1 不同碳青霉烯 MIC 菌株的累积生存率 COX 回归分析

CMT：含美罗培南的联合疗法，0 表示不是，1 表示是。图 A 和图 B 分别表示患者 CR-KP BSI 发作后接受或不接受美罗培南联合治疗 14 天的累积生存率，并对 COX 回归分析中所有协变量及倾向评分进行调整。根据美罗培南 MIC ≤ 8 mg/L（图 A）和美罗培南 MIC ≥ 16 mg/L（图 B）对模型进一步分层，将是否联用美罗培南作为变量的最终 HR 为 0.63，95%CI 0.41-0.96，P = 0.03

讨论

这是第一个评价联合疗法（含或不含高剂量美罗培南）治疗 CR-KP BSI 患者疗效的研究，应用了倾向评分避免人口差异对研究的影响。研究佐证了先前的研究中高剂量碳青霉烯类作为联合疗法的基础对治疗 CR-KP BSI 的获益。由于研究旨在评估美罗培南用于耐碳青霉烯菌株感染中的疗效，研究选用的联合疗法至少包括一种体外活性药物合，这是考虑到临床医生通常基于体外药敏试验选择与美罗培南联合。

然而，美罗培南的使用仍然是多变量模型中的保护性因子，在矫正倾向评分的分析后，包含碳青霉烯的联合疗法仍被保留。此外，本研究根据美罗培南 MIC 对多变量模型进行了分层，观察到高剂量美罗培南联合疗法在治疗美罗培南 MIC ≥ 16 mg/ L 菌株上的获益，这部分菌株占整体菌株的 77%。这可以通过最近的研究来解释，该研究表明美罗培南的高剂量 / 延长输注方案可以达到美罗培南 MIC 高达 32-64 mg/L 的 CK-KP BSI 患者的药代动力学 / 药效学靶标。

小结

在接受联合治疗的 CR-KP 血流感染患者中，即使对于碳青霉烯高度耐药的患者，使用高剂量碳青霉烯类药物似乎也可以获得更好的结果。

川页

在接受联合治疗的 CR-KP 血流感染患者中，即使对于碳青霉烯高度耐药的患者，使用高剂量碳青霉烯类药物似乎也可以获得更好的结果。

lyluoxiuhua

学习了老师的资料分享！

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感谢老师分享，学习了

ynosmile

实际工作中有此种情况，药敏耐药，临床使用有效，谢谢分享！

星火

倾向美萍?