发热性中性粒细胞减少症——抗生素应用策略

桃子妖妖

第三届地坛国际感染性疾病会议报道
    发热性中性粒细胞减少症是患者在接受化学治疗后出现的中性粒细胞计数减少。此类患者感染风险增加，因此合理应用抗生素是必要的，但目前仍有不确定因素。即使是经随机对照试验证实有效的药物，也存在问题。
    专题选粹
    头孢他啶：可能与ESBL产生相关
    过量应用头孢他啶导致超广谱β-内酰胺酶（ESBL）前体出现。数据显示，应用头孢他啶数年后，耐头孢他啶克雷伯杆菌肺炎病例数大幅上升。
    研究发现，限制头孢他啶应用可减少产ESBL克雷伯杆菌。有研究者联用哌拉西林-他唑巴坦以干扰耐头孢他啶细菌形成，但联合用药不能完全取代头孢他啶。有研究指出，应限制头孢他啶应用以控制ESBL暴发，降低耐药率。头孢他啶不再作为发热性中性粒细胞减少症的一线用药。
    但ESBL产生不能完全归咎于第三代头孢菌素。研究报告，其他抗生素如氨基糖苷类、第二代头孢菌素甚至哌拉西林-他唑巴坦也可致ESBL产生。
    亚胺培南：导致铜绿假单胞菌耐药
     临床发现，伴发热性中性粒细胞减少症的血液病患者感染的铜绿假单胞菌对许多抗生素耐药。
    许多研究证实，亚胺培南的应用与铜绿假单胞菌对β-内酰胺酶抑制剂耐药相关。有研究发现，耐亚胺培南铜绿假单胞菌检出率与1个月前亚胺培南的使用率呈正相关，在限制应用亚胺培南后，耐药菌检出率下降。

    有研究对271例临床检出铜绿假单胞菌的患者予头孢他啶、环丙沙星、哌拉西林或亚胺培南中一种或几种治疗，治疗中28例患者（10.2%）对至少一种研究药物出现耐药。对其中9例行治疗前后分离株配对分析，确证在治疗中产生耐药。亚胺培南治疗导致耐药产生的风险较其他几种药物高2.9倍。进一步分析提示，4种抗生素导致铜绿假单胞菌对治疗药物本身耐药的风险比分别为头孢他啶0.8、 环丙沙星9.2、亚胺培南44、哌拉西林5.2。亚胺培南更易导致耐药，原因在于出现了对β-内酰胺酶抑制剂不敏感的金属β-内酰胺酶。
    哌拉西林-他唑巴坦：可致真菌抗原学检查假阳性
    半乳甘露聚糖[（GM），一种真菌细胞壁抗原——编者注]被用于真菌诊断。
    有研究发现，应用哌拉西林-他唑巴坦的患者中GM阳性率高于非哌拉西林-他唑巴坦组。15组应用哌拉西林-他唑巴坦的患者中有12组GM阳性，GM指数高达1.35～5.7。经多因素分析，患者基础病和应用哌拉西林-他唑巴坦均与GM阳性率相关。
    哌拉西林-他唑巴坦是一种半合成青霉素，青霉菌类含有GM。
    有研究在比较抗生素应用过程中GM检测值时发现，哌拉西林-他唑巴坦的GM含量最高。研究证实，哌拉西林-他唑巴坦诱导的GM阳性是一种累积效应。
    因此有研究建议，为避免GM假阳性导致对侵袭性真菌感染的错误预测，对骨髓抑制导致的发热性中性粒细胞减少症患者，应限制应用他唑巴坦药物。美国食品与药物管理局（FDA）也对哌拉西林-他唑巴坦的应用作出限制。
    但对于已确定为真菌感染的患者，因GM不再干扰诊断，可应用哌拉西林-他唑巴坦治疗。
    头孢吡肟：质疑与“平反”
    多项研究证实，第四代头孢菌素头孢吡肟为治疗发热性中性粒细胞减少症的有效药物。
    2007年一项荟萃分析纳入57项随机对照研究，对服用头孢吡肟与另一种β-内酰胺类抗生素的患者进行对比，主要结果是患者30天全因死亡率。结果表明，头孢吡肟组患者死亡率高于对照组。
    研究者对此结论有2个解释：① 患者中存在未确诊的神经系统事件；② 头孢吡肟抗菌疗效差（体内与体外试验关联性差）。另有研究报告了头孢吡肟诱导的脑电波改变。所以美国FDA发出慎用头孢吡肟的警告。
    但最近有研究反驳了上述观点。该研究对2007年荟萃分析中引用的关于服用头孢吡肟患者死亡率高的5项研究重新分析后发现，研究方法差别很大，对非感染致死的定义也不同。在其中1项研究所选择的头孢吡肟组中，10例死亡患者中有6例是广泛性癌症患者，所以其研究人群选择有很大偏倚。
    美国FDA重新进行了一项荟萃分析，纳入88篇文献（包括2007年报告引用的38篇文献），结果显示头孢吡肟组患者用药30天后死亡率与对照组无显著差异。
    FDA确认，在其已获验证的适应证范围内，头孢吡肟治疗是恰当的，目前认为头孢吡肟仍可安全使用。
      多重耐药结核辅助治疗
     目前多重耐药结核（MDR-TB）已成为一广泛关注的热点。结核菌株对多种药物产生耐药性，导致单纯内科治疗失败或复发可能性升高。多项研究认为，除结核常规药物治疗外，可对多重耐药性结核进行辅助治疗，患者可能从中获益。
    外科干预
   1990年，美国一项研究对29例肺多重耐药结核（MDR-TB）患者行肺切除（15例）或肺叶切除术（14例），术前先予以多药联合治疗，但20例患者痰培养仍为阳性。术后2例患者发生与手术或结核因素无关的死亡，在27例生存者中，有25例患者痰培养阴性持续平均36个月。研究者认为，与历史对照相比，手术治疗可使部分耐药肺结核患者获益。
    该研究提示，对于局限性、影像学病灶较大的MDR-TB患者，在预期术后心肺功能尚可承受时可考虑手术治疗。
    一项回顾性研究纳入205例MDR-TB住院患者，对于医师根据其耐药模式或疾病严重度而判定内科治疗很可能无效的患者，行外科干预。结果在108例接受肺部切除手术并具有完整微生物学数据的患者中，发现肺部切除手术与结核患者的长期生存率升高相关。术后10例患者死亡，其中9例被认为是由结核所致。
    关于外科手术在MDR-TB治疗中的作用，目前缺少随机对照研究。有一项前瞻性研究纳入局灶性空洞型MDR-TB患者17例及广泛耐药性结核（XDR-TB）患者2例，在肺部切除手术（包括不同范围的肺切除术）后以一线抗结核药物治疗。术后痰涂片及菌落计数转阴中位时间为2天，包括2例XDR-TB在内的15例患者（78.9%）获持续治愈（平均随访53.2个月）。该研究证实，对局灶性空洞型MDR-TB和XDR-TB患者，肺部切除手术联合以异烟肼和利福平为基础的抗结核化疗是一种有效的治疗方法。
    干扰素-γ
    目前有多项关于MDR-TB辅助性免疫治疗的研究报告，干扰素（IFN）-γ与患者细菌负荷降低、影像学表现改善相关，但也有研究不支持这一结论。
    一项病例研究纳入4例MDR-TB患者，给予重组IFN-γ吸入（每周2次）联合抗结核药物治疗8周，随访73-106个月。结果表明，患者对重组IFN-γ耐受性较好，6-8周内痰涂片全部转阴，并且影像学表现为治愈。但重组IFN-γ的最佳治疗剂量仍待明确。
    大剂量异烟肼
    一项双盲随机对照试验在二线抗结核药物治疗基础上，对134例MDR-TB患者分别加用大剂量异烟肼（16～18mg/Kg）、正常剂量异烟肼（5 mg/Kg）和安慰剂，随访到123例，三组痰培养转阴率分别为85.7%、75%、68.3%，无统计学差异，但接受大剂量异烟肼患者痰培养转阴的速度比其他2组患者快2.38倍，在6个月时痰培养转阴的可能性也大2.37倍。患者影像学表现恢复好，异烟肼无毒性增加风险。
    该研究认为，在标准疗法治疗MDR-TB出现资源缺乏时，大剂量异烟肼作为辅助治疗可使患者获益。
    姑息治疗
   对MDR-TB采取支持治疗和终生护理。
    缓解疼痛和咳嗽：根据疼痛程度选用镇痛类药物（如对乙酰氨基酚、丙氧酚、可待因、吗啡）；使用可待因及其他止咳药控制刺激性干咳。
   减轻呼吸困难：吸氧以缓解低氧血症及呼吸短促；应用吗啡缓解晚期顽固性呼吸困难。
    营养支持：少食多餐；减轻恶心及呕吐（甲氧氯普胺、氯丙嗪、异丙嗪）。
(http://www.cmt.com.cn)

星火

MDR-TB辅助性免疫治疗的研究报告

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