第三届地坛国际感染性疾病会议报道

桃子妖妖

2009年7月30日至8月2日，第三届地坛国际感染性疾病会议（DICID）在北京举行，国内外1123名感染病医师与学者参加了此次盛会。在大会中，欧洲临床微生物与感染性疾病学会（ESCMID）主席科尔纳利亚（Cornaglia）、国际感染病学会（ISID）主席伊斯图里斯（Isturiz）、亚太肝脏研究学会（APASL）主席贾继东和全球华人临床微生物及感染学会（GCACMID）主席薛博仁等教授分别围绕“全球化进程中感染病的挑战”这一主题进行了精彩演讲。
    现将本报记者就抗生素耐药相关问题对Cornaglia、Isturiz及薛博仁教授的采访，以及部分专家的主要演讲内容整理如下。
Isturiz教授 全球化思考，区域化行动
    论坛报 在过去十年中，WHO等组织联合推出了一系列策略（http://www.who.int/drugresistance/WHO_Global_Strategy_English.pdf）以防控抗生素耐药加剧，这些策略是否有更新？造成耐药防控不利的主要原因是什么？如何改进？
    Isturiz教授 截至目前，联合国等组织提出的抗生素耐药全球策略尚未被进一步更新。其原因在于这些策略切实可行且有效。导致耐药持续存在的主要原因不是策略问题，而是执行问题，其中意识不足可能是导致执行不利的主要原因。
    意识转变是一个困难的过程。在上世纪90年代，由于缺乏细菌感染和抗生素耐药情况监测，多数医师认为联合应用抗生素可更好地控制感染并降低细菌耐药的产生。如今，大量研究显示，抗生素联合治疗效果及降低细菌耐药性产生的作用并不优于单药治疗，却可显著增加患者肾损伤发生率。就我个人而言，从抗生素联合应用转变至单药治疗的观念形成也仅有5年时间。但这5年实践经验使我更确信单药治疗在预防抗生素耐药发生中的作用，此外亦不必时刻担心抗生素肾损伤作用。
    在最短时间内，用最少抗生素类型完成抗感染治疗是预防耐药的一个关键策略。
    在控制抗生素耐药的产生和传播中，疫苗和快速抗生素敏感性检测有怎样的作用？
    Isturiz教授 二者在控制抗生素耐药的产生与传播中均非常重要。
   让我们用病毒的例子来谈一下疫苗的作用。每年，WHO都要对各地区流感病毒流行趋势进行监测，以预测下一年主要毒株类型并制备疫苗。预防接种可降低流感病毒感染发生率，继而降低细菌性感染并发症的发生率，最终使抗生素的使用比率和剂量均降低。这是一个有效而可行的工作链条。
    快速抗生素敏感性检测技术可在短时间内确定对感染细菌敏感的抗生素类型，可缩短经验性用药时间，从而缩短抗生素整体应用时间和剂量，最终使产生耐药的可能性降低。
    Isturiz教授 临床医师应从以下4方面做起，即监测细菌感染和抗生素耐药情况，不用抗生素治疗病毒感染，尽可能少用及正确使用抗生素。
   造成抗生素应用不当的原因包括缺乏相关知识和错误的用药意识。
     我们曾进行过一项针对年轻医师抗生素使用情况的调查，结果表明，青霉素类、大环内酯类及喹诺酮类抗生素可被正确应用的比率分别为40%、60%和50%。这显示大约50%的年轻医师不能正确应用上述3种常用而便宜的抗生素，其原因在于缺乏抗生素应用相关知识。我想这种情况在其他国家和地区以及高年资医师中也存在。
    与起效快但价格相对较高的药物相比，由于经济原因，某些医师可能倾向于用价格似乎便宜但用药时间较长的药物。在延长的病程中，患者可能感染他的亲属，使疾病发生率和用药量均升高，最终导致医疗花费和细菌耐药率高于前者。所以，在对抗耐药中，正确选用抗生素很重要。
    正如我在演讲中所强调，影响抗生素耐药的因素很多，我们不可能全部掌控，但作为临床医师应做好自己力所能及的事。每个国家和地区的抗生素耐药情况可能都不同，这就要做到全球化思考，区域化行动（thinkglobally, act locally）-----记得胡教授曾早在哪个帖子中有关感控方面提过此用语，具体记不着在哪个帖子了:$ 。    Cornaglia教授 合理用药
     导致抗生素耐药的可能原因是什么？降低耐药的策略有哪些？
    Cornaglia教授 尽管耐药传播依赖于耐药菌株的成功传播，但抗生素广泛使用是耐药产生的驱动力。抗生素滥用和误用是导致耐药的两个主要原因，其中，用量不足、疗程不够、抗生素杀（抑）菌能力不足或误诊等所致抗生素不恰当应用均增加耐药风险。
    在治疗感染的过程中，患者忘记服药、因好转而停止用药、母亲不愿孩子过多用药而减小剂量、非必需地自我用药及使用过期药品或假药，均使患者用药顺应性下降，导致耐药发生。
    因此，患者应在医师指导下使用抗生素，一旦开始，不应根据自己的经验和感受停药，而应完成整个疗程。对医师和公众进行抗生素耐药相关知识教育可提高其正确使用抗生素的意识，是减少耐药的最重要策略。
    当一线药物发生耐药后，治疗必将转至二线或三线药物，如何选择合适的转换方案？
    Cornaglia教授 发生耐药后，进行抗生素转换是必需的。但在转换前，应首先明确导致治疗失败的原因。在许多医院，为节省医疗花费，医师常选择相对便宜的药物，即便该抗生素起效的可能性很小，这必将导致耐药发生。如果患者使用的是可迅速有效阻止感染进展、而不是似乎便宜但无效的药物，那么患者最终获益更多，医疗花费也下降。
    在进行抗生素转换前，应进行抗生素敏感性试验以确定转换药物类型。首先，应选择最有效且副作用小的药物。其次，所选择的药物应既对单个患者有益，又不会对生态造成冲击，即不要继续使用已存在耐药性的抗生素。当有两种选择时，应选从未被使用或很少使用的抗生素。最后，考虑价格。选择抗生素的首要标准不是价格，而是其是否可治疗并治愈患者的感染。
   在抗生素转换后，细菌耐药性是否可被消除？需多久？
    Cornaglia教授 细菌耐药性的消除时间依赖于各个抗生素的情况。一般而言，在社区或医院内，细菌耐药性的消失很困难，常需很长时间，比如数年；但就单个患者而言，则也许会很快起效。
薛博仁教授 规范诊断
  造成耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（MRSA）诊断困难的主要原因是什么？如何改进？
    薛博仁教授 通过痰培养判断患者是否存在MRSA定植的确比较困难，当培养阳性时，要继续进行血液培养以排除污染可能。目前，国内MRSA诊断率低的一个可能原因是血液培养不够规范。
    正规的MRSA血液培养需多点、多份（2～4套）取血，分别培养，既降低标本污染的可能性，亦提高诊断的敏感性，但国内很多医院目前只能做到单点、单次取血培养，诊断率低。此外，在应用抗生素前留取培养标本亦很重要，否则亦可导致培养阳性率降低，影响药物的正确选择和及时应用。所以规范诊断方法可能是提高诊率所必需。
   如何控制院内MRSA感染仍有争议，您有何观点？MRSA高感染国家可从控制MRSA感染的荷兰策略中得到哪些启发？
    薛博仁教授 治疗MRSA感染应根据不同感染部位确定不同治疗方案。如是心内膜炎、骨髓炎等抗生素不易穿透的深部组织感染，应选取两种或多种药物联合治疗；如是菌血症则可仅选择一种药物。
    荷兰的医疗相关MRSA感染率很低（约为1%～3%），是因为其采用了严格的患者筛查和抗生素管理策略。尽管这些方法的效率得到公认，在MRSA低发区亦有良好的效价比，但在MRSA高发且经济欠发达地区，上述方法适用性仍有争议。首先，对患者进行常规筛查需额外的医疗资源，将加大医疗费用支出；其次，筛查性培养对降低MRSA传播的有效性尚缺乏随机对照研究。
    应对MRSA感染可从两点出发，即抗生素使用和感染控制，比如针对病情选择恰当的抗生素、注意手卫生和去定植等。
    今年9月的《国际抗微生物药物》[Int JAntimicrob Agents 2009，34(3):205]杂志将刊发由您参与并撰写的《重症监护病房（ICU）侵袭性念珠菌（IFI）感染管理亚太共识》。文中提到，在ICU， IFI感染患者随着起始治疗时间的延迟，死亡率将进行性升高，导致治疗延迟的主要原因是什么？如何判断预防性治疗的人群？预防性治疗的价值如何？
    薛博仁教授 导致IFI感染患者治疗延迟的主要原因是诊断困难。首先，临床上对真菌感染认识不足；其次，与细菌不同，真菌的培养需时较长。这将导致诊断延迟，继而治疗延迟。
    针对这种现状，尽管目前对预防性治疗的效果存有争议，但在临床上遇到经足量抗生素治疗无效且具真菌感染危险因素的高危患者时，应在进行血液培养的同时，开始预防性抗真菌治疗。
    主题演讲
    难治性院内MRSA感染
    演讲者：全球华人临床微生物及感染学会主席 薛博仁
    MRSA感染率不断升高
    美国感染性疾病年度死亡调查显示，MRSA感染为首位致死原因，其远超过AIDS、结核和病毒性肝炎。
    中国流行病学研究表明，MRSA院内感染率为35.5%～80.3%，其中上海和北京分别达80.3%和55.5%。
    亚太地区社区获得性MRSA感染率为6.9%～40.5%，其中中国大陆、香港和台湾地区的感染率分别达6.9%、8.4%和40.5%。台湾大学医院研究表明，在1986-2007年间，MRSA的院内感染率由＜5%不断升高至66.7%。
    抗生素应用增加MRSA感染风险
    一项纳入1976-2007年间76项研究的荟萃分析显示，接受抗生素治疗患者的MRSA感染风险将升高1.8倍，其中喹诺酮类、糖肽类、头孢菌素类及其他β-内酰胺类药物致MRSA感染的相对风险比（RR）分别为3[95%可信区间（CI）：2.5～3.5]、2.9（95% CI：2.4～3.5）、2.2（95% CI：1.7～2.9）和1.9（95% CI：1.7～2.2）。
    台湾大学医院研究表明，在1991-2003年间，因应用糖肽类、头孢菌素类、β-内酰胺/β-内酰胺酶抑制剂、氟喹诺酮类及碳青霉烯类抗生素致MRSA院内感染的发生率分别升高4.1、2.8、0～19.5、348.1和5.1倍。
    MRSA感染缺乏有效药物
    目前，治疗MRSA感染的“金标准”是万古霉素和替考拉宁。
     然而，研究显示，在MRSA感染的血液透析患者中，与应用β-内酰胺类药物相比，万古霉素治疗组患者持续性菌血症发生率较高；在MRSA所致呼吸机相关肺炎（VAP）患者中，万古霉素治疗是患者出现较差转归的独立预测指标。
    MRSA对万古霉素敏感性逐渐降低及患者治疗反应较差，使万古霉素的应用面临问题。此外，临床实验室检查水平的局限性亦导致万古霉素敏感性下降，单纯增加万古霉素使用剂量并不能弥补其抗菌活性及组织穿透力差的缺陷。随机对照研究显示，万古霉素并不优于其他种类抗生素。万古霉素与其他抗生素联用并不改善其治疗效率。因此，目前亟需可抵抗葡萄球菌感染的新型抗生素。
    达托霉素 其可与革兰阳性杆菌细胞膜非可逆性结合，导致细胞膜快速去极化和细菌死亡。与万古霉素不同，其可维持较高的杀菌浓度，并可杀灭处于静止期的革兰阳性杆菌。但由于肺表面活性物质可使其失活，因此，达托霉素不能用于肺炎患者的治疗。达托霉素所致不良反应较少，目前尚无致心脏或骨骼肌毒性的报告。
    达托霉素已被欧盟批准用于金黄色葡萄球菌感染所致的复杂性皮肤和皮肤结构感染（cSSSI）、右侧心内膜炎及与二者相关的菌血症。
    替加环素 一种MRSA抑菌剂。个案报告显示，替加环素可治疗传统药物治疗失败的侵袭性MRSA感染。当利奈唑胺（酮）治疗失败时，可作为感染MRSA肺炎的肝移植受者的补救治疗选择。
    利奈唑胺（酮） 通过抑制蛋白合成而起到抑菌作用。一项Ⅲ期临床试验研究显示，与万古霉素相比，利奈唑胺（酮）可缩短患者住院时间5～8天。多数患者对其耐受性良好，但其具造成骨髓抑制的可能性。
      抗生素的全球应用策略
    演讲者：国际感染病学会主席 Isturiz
    抗生素的应用可缓解病情，阻断疾病传播，但亦造成了多药耐药（MDR）和广泛耐药（XDR）感染发生率的不断升高。而抗生素的合理应用可延缓细菌耐药的发生。
    全球策略：达到患者与社会需求间平衡
    抗生素在医疗、畜牧及农业中广泛应用是导致全球抗生素耐药发生率不断升高的重要原因。抗生素耐药全球共识要求减少并慎重使用抗生素，此外，还应加强抗生素使用监测、提高抗生素合理使用意识（患者及医师教育）、改善环境卫生和感染控制及鼓励新药研发等。
     抗生素使用全球策略的建立极复杂，涉及市场、卫生保健行政机构及农畜牧业等，但医务人员可以从医疗实践、微生物实验室检查、药物应用和感染控制等方面做出努力。通过了解抗生素应用和耐药情况并开展教育项目，可提高抗生素合理使用水平。
    全球策略核心：抗生素管理
    通过抗生素管理可改善患者的临床预后，亦可降低抗生素应用的不良影响。将优化的患者临床转归与全面的感染控制相结合可控制耐药的发生和传播。
    抗生素管理策略包括：① 对抗生素的应用进行提前审核，并将相关信息反馈给处方医师；② 严格处方管理，使用特种药物需医嘱；③ 对普通院外患者的感染，应进行快速诊断，且不用抗生素治疗病毒性感染；④对住院患者，必须了解对严重感染进行经验性治疗的理论基础，即及时（愈早愈好）、恰当（选择致病菌敏感抗生素）、起始足量和疗程充分。
    恰当的抗生素应用是现代医疗护理的重要组分，亦是实现患者集束化管理的要素。抗生素应用的全球集束化管理方法包括：① 在起始治疗时，用最少数目的抗生素治疗可能的细菌所致感染，如用1种广谱抗生素替代2或3种抗生素联合治疗；② 当获得培养结果后，对起始治疗方案进行再评估；③优化治疗剂量和给药途径，在最短时间内达到最佳治疗效果。
    抗生素单药与联合治疗 以往认为，抗生素联合治疗可改善重症感染患者预后、预防耐药的发生及拓宽经验性治疗疾病谱。但目前越来越多的证据表明，抗生素联合治疗对脓毒症、心内膜炎患者的疗效不优于单药，且后者更适用于中性粒细胞减少症的治疗。联合治疗亦不能降低耐药和超感染的发生，但却使肾毒性发生率升高。
    在今年第19届欧洲临床微生物学与感染性疾病大会（ECCMID）年会上，穆勒（Muller）等进行的一项涵盖26个欧洲国家、50所医院的调查报告显示，在25710例患者中，抗生素使用率达31.6%，其中单药治疗率达69%。该研究提示，单药治疗感染可行。
    抗生素多样化及循环治疗 使用不同种类的抗生素可降低抗生素耐药的选择压力，因此在应用抗生素时可采用多样化和循环策略。所谓多样化是指对同一个病房不同患者同时应用不同种类抗生素；循环是指在同一家医院一定时间内，交替使用机制不同、但作用谱相近的不同类抗生素。目前尚缺乏上述两种策略应用效果的临床研究资料。
    一项为期44个月、单中心、前瞻性研究显示，抗生素使用的单一性与耐碳青霉烯鲍氏不动杆菌、产超广谱β内酰胺酶肠杆菌及粪肠球菌的感染率升高相关。该研究提示，应均衡使用不同种类抗生素以降低导致耐药发生的选择性压力。
    抗生素耐药是一个日益严重的全球问题，改变现状的方法是改变现有行为模式。对抗生素耐药全球策略应全球化思考、区域化行动，即进行细菌监测以了解当地主要致病菌类型，不用抗生素治疗病毒感染，尽量少用抗生素及有效利用微生物学和药代动力学知识。
(http://www.cmt.com.cn)

老朽

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