HINI死亡脑病理学病例——2009年8月

星火

本月脑病理学病例——2009年8月http://www.dxy.cn/bbs/post/view? ... amp;tpg=2&age=0
1例意识模糊、语无伦次的7岁男孩作者：WAI-FU NG1, SIN-CHUEN CHIU2, DAVID S-Y LAM3, YIU-CHUNG WONG4, SIDNEY TAM5, NGAI-SHAN KWONG3, KA-TAI LOO2及 KWOK-YUNG YUEN61仁济医院病理科，香港；2屯门医院临床病理科，3儿科，4放射科，香港；5玛丽医院检验科生化组，香港；6香港大学微生物部。

病史
1例7岁中国男孩，有支气管哮喘史，两周前在儿科治疗上呼吸道感染。住院时即意识错乱、语无伦次。无热、格拉斯哥昏迷量表(GCS) 14/15 (E4V4M6)、查体正常。除轻度ALT升高IU/L (5-25 IU/L)外，全血细胞分析、血糖、肝肾功能检测正常。除轻度ALT升高IU/L (5-25 IU/L)外，全血细胞分析、血糖、肝肾功能检测正常。鼻咽分泌物快速抗原检测A型流感与B型流感阴性。住院后约12 hr，患童发生全身性强直性惊厥进展为去皮质体位，GCS 3/15 (E1V1M1) 瞳孔 2.5mm，平视，对光反应呆滞。给予抗惊厥药控制了发作。插管并予机械通气。给予阿昔洛韦、抗结核药、地塞米松、强力呼吸、甘露醇输注，患童仍处于昏迷状态。脑部MRI。住院34小时后患童病情继续恶化，瞳孔散大固定。住院第4天，患童死亡。

随后的实验室报告显示：患童住院第二天送检的鼻咽分泌物及咽喉拭子培养甲型H1N1流感阳性。3天内抗甲型流感核蛋白补体结合抗体效价升高8倍以上，但仅H3血凝抗体效价升高。血清学检查结果与最近1例甲型H3N1流感（培养确诊为甲型H1N1流感）感染相符。尸检结果出来后，进一步的血清实验结果显示：抗中性白细胞胞质抗体(ANCA)阴性，抗核抗体1/240阳性、均质型1/80阳性，抗双链DNA正常，抗核糖核蛋白抗体阴性及无诊断意义的抗心脂抗体水平。总之，无风湿性疾病，尤其是系统性红斑狼疮的血清学证据。入院时，血清白细胞介素6增高至 7.01 pg/mL（参考值 < 5.9)，至死亡当日增高至 130 pg/mL。血清肿瘤坏死因子α在17.8-15.0 pg/mL范围内持续增高 (参考值 < 8.1)。

成像
MRI显示有严重的脑水肿及小脑扁桃体下疝。大脑半球白质深部、尾状核、豆状核壳、内囊、丘脑外侧核及后部、胼胝体、脑干被盖部可见双侧对称性异常改变并有异常T2高信号(图 1)。

尸检所见
颅外器官异常仅肺稍微超重（左肺190 gm, 参考值166 gm; 右肺250 gm, 参考值 177 gm)，并有气道充血。 尤其是，肝正常。显微镜下见亚急性淋巴细胞性支气管炎和细支气管炎、亚急性肺泡性水肿、支气管及细支气管周围平滑肌增生。这些改变符合患童间发性病毒感染及支气管哮喘史。脂肪变评估：冰冻切片及油红o染色显示肝脏有小至中等大小的脂肪球，为中等脂肪变；心、肾、骨骼肌、脑无脂肪变。
脑超重(1,700 gm; 参考值 1,290 gm),明显充血水肿。可见小脑扁桃体及早期双侧颞叶沟回疝。硬脑膜静脉及大脑动脉环正常。

侧脑室呈裂缝状。尾核头部、胼胝体、室周白质、丘脑外侧核及后部、内囊可见对称性出血性坏死或软化。（图2,3,4：分别为大脑在胼胝体膝部、乳头状体、胼胝体压部的冠状面。图3图4显示右颞叶有伪裂。灰质皮层、半卵圆中央大部、豆状核壳及苍白球无大体损伤。脑干、小脑及脊髓苍白、水肿、局部充血。
镜下可见坏死及血管病变。共有的血管病变为渗出性血管病变（EV）：血管周间隙增大、伴纤维蛋白性渗出物、常有伪空泡。（图5：右丘脑微动脉直径约250 m。）脑部各区域（包括坏死区和非坏死区）小静脉和小动脉有EV。血管病变还包括坏死性血管病变（NV）和纤维性血管炎（FVL），只限于坏死区。NV血管壁有纤维性坏死，其余与EV相似。（图6：左侧尾状核头部110 m 血管。）除此之外，FVL血管壁、血管周间隙尚有淋巴细胞及中性粒细胞渗出，核破裂伴或不伴腔内血栓形成。（图7：左侧尾状核头部90 m 血管，图8：左侧尾状核头部50 m 血管，图9：右侧内囊80 m 静脉。）马休猩红蓝染色证实血管内有纤维蛋白积存（图10：和图9同样的血管经免疫组化证实纤维蛋白积存（图11：和图9同样的血管）。无明显的血管周脱髓鞘。和图9同样的血管，勒克司坚牢蓝染色）。坏死区可见坏死细胞有幻影样阴影，少细胞及水肿神经纤维网背景下可见核固缩或核破裂碎片及红细胞渗出。未见星形细胞及小神经胶质增生。大脑皮质、海马、小脑及脑干区的许多神经元可见缺血性萎缩及细胞外周水肿。脑干的一些小血管有血栓形成。神经元的泛发性缺血性改变、脑干及小脑锥体的血栓形成是继发于脑水肿的病理变化。认为泛发性脑水肿、血管病变及坏死是首要病理变化。

大脑、脑桥、肺、骨骼肌、脾、肠及肾的新鲜标本经RT-PCR检测甲型流感病毒、乙型流感病毒、呼吸道合胞病毒、1,2,3,4型副流感病毒、腺病毒、鼻病毒、人类偏肺病毒、肠病毒、单纯疱疹病毒、非洲淋巴细胞瘤病毒、巨细胞病毒及水痘-带状疱疹病毒，均为阴性。病毒细胞培养亦为阴性。

诊断
流感相关性急性坏死性脑病（ANE）。

讨论
患童感染流感病毒后，快速进展为致命性急性脑病。MRI显示大脑半球白质深部、基底核（包括丘脑及脑干被盖部）有双侧对称性损害，此为ANE的特征。损害的局部解剖分布、坏死病理检查所见及血管病变与先前的报道相符。鉴别诊断：急性播散性脑脊髓炎（ADEM），尤其其超急性形式——急性出血性脑白质炎（AHLE）——脑血管炎症的首要或次要形式，代谢性脑病，伴脑坏死。典型的ADEM 及 AHLE 不对称累及半卵圆中央。较少累及基底核及丘脑，且为不对称性。同时累及脑干的基底部及被盖部，而ANE是选择性累及脑干的被盖部。AHLE 坏死的特征性变化为血管周围的脱髓鞘现象，伴或不伴坏死性血管病变。与之相较，ANE呈局部性且无特征。初期小静脉脑血管炎症常表明有慢性或亚急性神经病变（2）。患童血清学及临床上无自身免疫疾病及原发性血管病的证据。与具非炎症性坏死的代谢性脑病（如利氏综合征）的鉴别需要全面的临床病理联系及代谢调查。利氏综合征在初期可见毛细血管、星形细胞及组织细胞增生，而ANE急变期无此现象。

儿童急性坏死性脑病最初由日本的Mizuguchi 及其同事提出，描述一种与瑞氏综合征相似的急性脑病，但其有特征性的脑部计算机断层扫描（CT）结果 [6]。这种脑病见于先前健康的儿童呼吸道感染后，表现为昏迷、惊厥及高热。神经影像显示大脑白质、丘脑、小脑及脑干对称性损害。尸检有广泛的非炎症性新近脑坏死及水肿。甲型流感是最常见的先前感染，但也可见于其它病毒感染。该病病死率为28%，大部分幸存患者有神经缺陷。随后，认为ANE是流感相关性脑病（IAE）谱里最严重的。Mizuguchi 根据临床-放射学特征并排除其它已知疾病（如炎症性脑病），提出了该病的诊断标准（5）。排除了流感或其它病毒直接侵袭脑部。血管病变及血脑屏障受损与之相关，但确切的发病机制仍不清且尸检研究受限。认为远东民族的代谢倾向及细胞因子风暴与这有关。认为肉毒碱棕榈酰基转移酶II不耐热表型变异是ANE的易感因素。该酶参与线粒体β-氧化，持续高热时该酶的失活可引起全身性能源危机（1）。最近，在ANE家族性病例中发现核孔蛋白Ran Binding Protein 2 (RANBP2) 突变。高剂量皮质类固醇治疗有效。该病在远东外的报道很少，但随着对本病的进一步认识，已有远东外的病例报道。

搜索 Ovid Medline 中6家出版物自2009年3月1日以来的数据，回顾性分析已报道的9例有急性期尸检的ANE (3, 4, 6, 7, 9, 10)。表中列举了10例ANE（包括本病例）的病理学特征摘要。4例远东外发现的病例为非亚州族患童。所有病例均有不同程度的脑水肿、常较严重，2例有脑疝。病理大部分为对称性，包括肉眼见出血性坏死、软化、褪色及镜下见非反应性坏死、出血、血管病变。均累及丘脑，其次为脑桥被盖。10例中有7例出现与本例相符的渗出性血管病变。10例中有7例出现与本例相符的渗出性血管病变。仅本例有炎症性脉管炎的记载。未见脑膜或脑实质反应性星形细胞或小神经胶质增生、脱髓鞘或明显的炎症浸润。根据 Mizuguchi的ANE诊断标准(5)，本病例因有炎症性脉管炎将被排除。其临床、神经影像及其它病理特征均符合ANE，将其归为ANE非典型病例。ANE是一种相对较新的疾病，尸检研究有限，诊断标准为暂定的，需进一步研究。

本例出现的炎症性脉管炎提示免疫复合物介导的血管病变ANE发病机制基础。如果血管壁免疫复合物中检出流感抗原将支持该论点。许多感染相关的血管病变累及特定血管及器官，目前尚不能理解。此病例中，一些因素可能参与更严重的免疫反应，导致更严重的血管病变。首先，患童有遗传性过敏史（支气管哮喘）。其次，就在出现神经症状前，患童曾给予短期的免疫调节药（泼尼松龙和celestamine）。停用这些药物可引起免疫反弹及更严重的免疫反应。第三，发作前患童曾两周内连续感染甲型流感病毒H3型及H1型。这些因素可能导致患童出现罕见的坏死性纤维脉管炎，而其它ANE病例未见此现象。需进行更多的ANE尸检研究。应批准与免疫介导的血管病变相关的研究。需进一步解释为何ANE易累及远东儿童及丘脑。
丁香

吕庆排

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