西格列汀：重磅炸弹药物之DPP-4抑制剂家族领头羊

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　　在科研人员寻找、开发降糖药物的过程中，DPP-4抑制剂凭借其对体质量无影响、低血糖发生率低、可口服等显著特点，在国内外临床指南中逐步得到充分认可，治疗地位不断提升，逐渐成为降糖药物市场的主力之一，并占据了较大的市场份额。而西格列汀，作为全球首个上市的DPP-4抑制剂，自2006年上市至今，不但为制药公司默沙东创下了高额的销售额，还引领了一批又一批DPP-4抑制剂的上市，且作为近年来销售额超过40亿美元的小分子化学药物，将其列入重磅炸弹药物，绝不为过!

　　1、药品基本信息

　　名称：西格列汀(Sitagliptin)

　　商品名：捷诺维(Januvia)

　　上市时间：2006.10 (FDA)

　　原研公司：默沙东(MSDP)

　　作用机制：DPP-4抑制剂

　　　结构式：

　　2、西格列汀作用机制

　　DPP-4是一种位于细胞表面的丝氨酸肽酶，广泛分布于血浆、胃肠道、肾脏、淋巴结和结缔组织中。GLP-1和GIP在胃肠道分泌后，可迅速被DPP-4降解失活;DPP-4抑制剂可抑制肠促胰素被DPP-4水解，从而增加2型糖尿病患者活性肠促胰素的水平，改善患者的血糖控制。西格列汀，作为首个被美国FDA批准上市的选择性DPP-4抑制剂，对DPP-4的IC50值为18 nM，选择性远远高于DPP-8和DPP-9。通过对DPP-4的抑制，西格列汀可增加GLP-1和GIP水平，而GLP-1和GIP又具有葡萄糖依赖性，当患者的血糖超出生理水平时，肠促胰素刺激胰岛素释放和抑制胰高血糖素释放的作用增强，而在正常人或患者的血糖值较低时，则不会有此作用，从而减少了患者发生低血糖的风险。其与磺酰脲类等胰岛素促分泌作用不同在于，磺酰脲类药物在葡萄糖水平较低时，也可促进胰岛素分泌，增加了低血糖发生的风险，而西格列汀在此方面的风险性较低。而在基础糖化血红蛋白(HbA1c)较高的高龄患者中，西格列汀可缓慢降低患者的HbA1c，且此药还有减少蛋白尿作用，对控制血压和体重也有一定益处。

　　3、西格列汀获批情况

　　2006年10月，美国FDA批准西格列汀二甲双胍片单独使用或与二甲双胍、噻唑烷二酮类药物联合使用，用于改善2型糖尿病患者的血糖控制;2007年10月，FDA批准西格列汀与二甲双胍联合使用用于糖尿病的初始治疗，且作为磺酰脲类或磺酰脲+二甲双胍无法控制血糖的附加疗法;2010年2月，FDA批准西格列汀可作为胰岛素的附加剂;2011年5月，日本批准西格列汀联合α-葡萄糖苷酶抑制剂使用;2011年9月，日本批准西格列汀联合胰岛素使用;2011年10月，FDA批准西格列汀+辛伐他汀复方制剂用于同时患有糖尿病和高脂血症的患者;2014年3月，日本批准西格列汀用于严重肾功能不全的II型糖尿病治疗;2014年5月，日本批准西格列汀联合其他口服药物用于II型糖尿病的治疗。

　　4、销售额情况

　　西格列汀上市次年，销售额即成功破亿(2007年销售额6.68亿美元)，上市第三年即成功突破10亿美元(2008年销售额近14亿美元)，且自2012年销售额突破40亿美元后，西格列汀的年销售额均在40亿美元以上，相对比较平稳。据汤森路透预测，西格列汀2021年的销售额将突破50亿美元，之后将有所下降。

　　5、专利情况

　　涉及西格列汀的中国专利方面，首个申请为美国默沙东公司，其2002年申请的专利(申请号CN02813558)首次将西格列汀的化学结构记入在专利申请文件中，该申请于2006年获得授权。2004~2006年，默沙东对西格列汀的制备方法(申请号CN2004800073130、西格列汀磷酸盐(申请号CN200480017544)、西格列汀磷酸盐新晶体(申请号CN200480025043)、西格列汀和二甲双胍的药物组合物(申请号CN200680047103)等不同技术主题申请了专利保护，且上述各申请于2006–2011年间陆续被专利局授权。而在2002~2007年间，涉及西格列汀的中国专利申请量相对不算多，且均为国外进入中国的PCT专利申请。国内申请人从2008年才开始陆续申请相关专利，第一个国内申请是上海博康精细化工有限公司，具体涉及一种西格列汀中间体的制备方法(申请号CN200810036792)。自2009年开始，涉及西格列汀的中国专利申请量呈明显增长趋势，其中2010年和2011年的申请量均为19件，而正是在此期间，西格列汀的年销售额呈现出快速增长趋势，2012年之前涉及西格列汀的中国专利申请授权量较少，但从2013年开始显著提升，且获得授权的主要是国内申请人。

　　6、国内申报情况

　　当前，国内对于西格列汀的申报主要是针对“磷酸西格列汀片”单品及复方“西格列汀二甲双胍片”为主，对于这两个品种，我国分别于2010年和2011年批准原研公司默沙东的进口申请。而对于该品种的仿制，国内许多大型制药公司如四川科伦、石药欧意、江苏豪森、正大天晴等也都获批临床。

　　7、小结及展望

　　西格列汀，凭借其降糖效果明显，低血糖发生概率低，且对体质量无影响，自上市至今，不但为默沙东创造了高额的财富，还引领一个个DPP-4抑制剂的开发并在整个降糖药领域占据了重要地位，国内外临床指南中均推荐DPP-4抑制剂作为2型糖尿病的常规治疗用药，治疗地位不断提升，市场份额不断增大。不过，由于上市时间较短，临床选择用药信息相对较少，不良反应的研究还不够透彻(尤其是诱发胰腺炎方面的疑虑)，故西格列汀及其他DPP-4抑制剂的发展道路还很漫长。不过，凭借上市十年的显著临床疗效，西格列汀的整个药物信息还是经受住了市场的考验，且凭借其“模范带头”的领头羊作用，未来DPP-4抑制剂整个家族的药物开发，相信会得到更好的发展!

　　                                                    文章来源：新浪医药

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西格列汀，作为全球首个上市的DPP-4抑制剂，自2006年上市至今，不但为制药公司默沙东创下了高额的销售额，还引领了一批又一批DPP-4抑制剂的上市，且作为近年来销售额超过40亿美元的小分子化学药物，将其列入重磅炸弹药物，绝不为过!
学习了西格列汀相关知识！

小白天使

        西格列汀：重磅炸弹药物之DPP-4抑制剂家族领头羊
　西格列汀，凭借其降糖效果明显，低血糖发生概率低，且对体质量无影响。值得关注一下。