常用抗菌药物多重耐药和泛耐药的细菌

星火

临床微生物科 12100 　倪语星
抗生素的发现是 20世纪最辉煌的现代医药成果。20世纪的 40年代到 70年代被称为抗生素的“黄金时代”。由于抗生素的临床应用，许多曾被认为是致命的感染性疾病得到了治愈，从而显著提高了人类的预期寿命。上世纪 60年代末，某些医学权威冲动地宣称，感染性疾病已成为历史。但今天，在抗生素临床应用半个世纪以后，由于细菌对抗菌药物耐药性的广泛出现，使抗感染治疗重新成为一个棘手的问题。耐药细菌的感染可造成治疗失败，导致发病率和病死率的上升和医药费用的增加。由于住院天数延长，还增加了看护费用，同时造成劳动力的损失。

最近甚至出现一些对常用抗菌药物全部耐药的细菌泛耐药细菌 ， 如肠球菌和葡萄球菌出现对万古霉素耐药 VRE、VRSA 、铜绿假单胞菌和鲍曼不动杆菌对 β内酰胺类、氨基糖甙类、氟喹诺酮类和亚胺培南等常用抗菌药物全部耐药的菌株，均称为“泛耐 ”菌株。这些“泛耐 ”菌株的出现和传播，给临床治疗和医院感染控制带来了新的难题。

1　对常用抗菌药物多重耐药和泛耐药的细菌

1.1葡萄球菌中的 VRSA　 1961年首次报道了耐甲氧西林的金黄色葡萄球菌（MRSA） ，该菌对所有的β内酰胺类抗生素耐药，并对氨基糖甙类、大环内酯类抗生素和克林霉素交叉耐药，仅对糖肽类抗生素（万古霉素和替KAO拉宁）敏感。到 20世纪 80年代，MRSA已在全世界的许多医院流行。在一些亚洲国家， 70% ～80%的金黄色葡萄球菌为 MRSA。由于MRSA在全球范围的大量出现，迫使万古霉素和替KAO拉宁等糖肽类抗生素在临床上的使用越来越来多，最终导致 20世纪末出现对糖肽类抗生素敏感性降低甚至耐药的金黄色葡萄球菌 GISA和 GRSA 。1997年日本报道了一株对万古霉素敏感性降低(M IC≥8 g/ml ) 的金黄色葡萄球菌 VISA 。到2002年为止，世界范围内有 11个国家共 24例 VISA感染的报道。2002年美国 CDC报道了两株对万古（MIC≥32 g/ml）霉素高水平耐药的金黄色葡萄球菌（VRSA） ，这两株菌携带来源于肠球菌的 vanA基因。2004年美国报道了第三株对万古霉素耐药的金黄色葡萄球菌（VRSA） ， 2005年美国又报道了第四株 VRSA，可以预料在今后几年里，葡萄球菌对糖肽类抗生素的耐药性将更为普遍。

1.2肠球菌中的 VRE　  肠球菌出现对氨基糖甙类抗生素和氨苄西林的高水平耐药及对万古霉素耐药已对临床抗感染治疗构成威胁。耐万古霉素的肠球菌VRE 自 1987年首次报道以来，已成为重要的院内感染致病菌。至 1989年为止，几乎所有从血液中分离到的肠球菌都对万古霉素敏感，但到了 2000年，某些地区肠球菌耐药菌株的比例上升到 25.9%。另一份来自美国的数据表明，在屎肠球菌对万古霉素的耐药率由 1995年的 26%上升到 1997年的49%。对 VRE有效的抗菌药物非常有限。

1.3耐药的革兰阴性杆菌 　 大肠埃希菌和克雷伯菌产超广谱 β内酰胺酶 ESBLs 菌株的分离率在某些国家迅速升高。表型检测产 ESBLs的肺炎克雷伯菌比例最高的是拉丁美洲 45% ，其次是西太平洋地区 25% 和欧洲 23% 。产 ESBLs菌株除对青霉素和头孢类抗生素普遍耐药外，常常同时对氨基糖甙类、四环素、甲氧苄胺嘧啶 2磺胺甲噁唑及环丙沙星表现为高水平的协同耐药性，但这些菌株对亚胺培南仍高度敏感。上世纪 90年代，对氟喹诺酮类抗生素的耐药性在某些国家如中国变得日益突出，在上海分离到的大肠埃希菌中， 50%以上对环丙沙星耐药，由此导致发病率和病死率的上升。产 ESBLs菌株的增加使碳青霉烯类抗生素的用量增加，最终导致革兰阴性杆菌对碳青霉烯类耐药甚至全耐药菌株的出现。

1.3.1泛耐药铜绿假单胞菌  　对碳青霉烯类耐药，并对氟喹诺酮类、氨基糖甙类及 β内酰胺类抗生素同时耐药的铜绿假单胞菌称为全耐药的铜绿假单胞菌。

铜绿假单胞菌对碳青霉烯类抗生素耐药的机制十分复杂。分为：由染色体介导产生的酶（染色体β内酰胺酶） 、特异性的外膜蛋白（孔蛋白） OprD2 丢失造成通透性降低和外排泵 如，MexAB-OprM 的活性增加等。质粒介导的耐药主要指金属β内酰胺酶 （如， IMP1，VIM 2 等）。铜绿假单胞菌产生碳青霉烯酶可影响碳青霉烯类和所有的 β内酰胺类抗生素（氨曲南除外）；因OprD2 丢失造成通透性降低主要影响亚胺培南，而OprD2 丢失加上 MexAB-OprM 的活性增加的菌株几乎对所有的抗生素耐药。

1.3.2多重耐药和泛耐药鲍曼不动杆菌 　鲍曼不动杆菌对哌拉西林、头孢他啶、亚胺培南和庆大霉素耐药者称为多重耐药的鲍曼不动杆菌，据统计美国占1. 2%、加拿大占 0. 9%、亚太地区占 1. 6%、欧洲占4. 7%、拉丁美洲占 8. 2%。在中国台湾省一家综合性医院里对所有可用抗生素耐药的不动杆菌（全耐药鲍曼不动杆菌）从 1998年的 0%迅速上升到 2000年的 6.5%。2004年中国北京、上海、浙江等地均报道出现全耐药的不动杆菌，并有蔓延的趋势。

2. 如何面对泛耐药的细菌

一旦出现泛耐药的细菌，临床微生物实验室必须： 1 立即通知医生，并一起讨论应对措施； 2 增加药敏试验的范围，补充备选药物； 3 进行联合药敏试验； 4 立即通知医院感染控制部门，实行有效的消毒隔离措施，控制这类细菌的传播。

2.1实行有效的消毒隔离措施，控制传播途径

2.1.1隔离 　将特殊耐药菌感染或定植携带者转移到单独的病房中隔离治疗，同时标明为耐药菌感染。没有条件的医院要相对隔离（将特殊耐药菌感染或定植携带者相对集中，与其他患者隔离）。

2.1.2为特殊耐药菌感染的患者配备专用查体用具听诊器、血压计、袖带等 ，每天消毒 1次，出院后进行终末消毒。医护人员接触患者时要戴手套，接触后用消毒液泡手 1分钟，并用流水洗手。

2.1.3患者用品、医疗器材被污染或怀疑被污染时要进行清洁、消毒、灭菌后方可使用。尽可能使用一次性医疗用品，用后彻底消毒并销毁。这类患者出院或死亡后其用过的物品要彻底消毒或销毁。

2.2加强监测和流行病学分析 　必须重点监测 MRSA、VRE、全耐药革兰阴性杆菌的检出率与来源，特别是要加强对灼伤科、移植科和 ICU等重点科室监测和控制的力度。一旦发生这类特殊耐药细菌的感染，要立即采取措施加以控制，做到早诊断、早隔离、早治疗。此外，要进行同源性分析，追踪感染源，切断传播途径，控制传播范围。对患者要进行危险因素分析并加以纠正。

目前国内尚未发现对万古霉素耐药的葡萄球菌菌株，VRE也极为罕见，但随着 MRSA的增加，万古霉素也将越来越多地应用于临床，而且万古霉素敏感性减低的金黄色葡萄球菌已在邻国日本及美国出现，因此应当密切注意监测。

2.3改善抗菌治疗方案，合理使用抗菌药物 　耐药细菌的产生与抗菌药物的应用密切相关，是细菌与药物抗争的结果。开发新的抗菌药物可以防治已有的抗药病菌，但是迟早又会产生新的抗药病菌，细菌的耐药性是不可避免的，然而并不是不可以控制的。频繁使用抗菌药物，无意之中时时刻刻随时随地在对细菌进行筛选，使耐药细菌有更良好的生存环境。要减少细菌耐药性，一是要限制和减少抗菌药物的使用；二是要改善抗菌药物的使用，其最重要的是合理选择抗菌药物。要提倡临床用药的多元化，使用选择压力较小的抗菌药物，同时要加强病原学检查并根据药敏试验的结果调整用药。

2.4老药新用和新药的研发 　对碳青霉烯耐药以及泛耐药革兰阴性杆菌在非发酵糖细菌中不断增长，对这类细菌用多粘菌素治疗有一定的成功率，但毒性较强，对肺炎治疗的效果不确定。加酶抑制剂舒巴坦的复合抗生素对不动杆菌有较好活性，但也有中介和耐药现象。新型四环素（米诺环素、多西环素和泰格环素）对不动杆菌的作用正在进行临床试验之中。

正在开发之中的新药：
（1） 能破坏细菌细胞膜的肽类抗生素，已作了许多研究，但进展不大；
（2） 外排泵抑制剂如二羟嘌啉（dihydroxypyrridone） ；
（3） 单环内酰胺类如 Moribund等；
（4） 金属酶抑制剂，找到几类，但还存在很大的问题，离临床应用还很远。因此，对现有药物的使用一定要谨慎。以下药物可部分逃脱或避开细菌的耐药机制，可供临床在治疗全耐药革兰阴性杆菌时参考。

2.4..1多粘菌素 B　目前多重耐药和泛耐药的铜绿假单胞菌 /鲍曼不动杆菌对多粘菌素 B 极少耐药，对这类细菌可增加多粘菌素 B的药敏试验。

2.4.2妥布霉素 　可逃脱 APH （3’）-VI氨基糖苷类钝化酶，是活性最强的氨基糖苷类，对庆大霉素 /阿米卡星耐药的菌株妥布霉素仍可以有活性。

2.4.3美洛培南 　耐药主要是受泵出机制的影响，亚胺培南能逃离泵出机制，因此美洛培南耐药菌株，亚胺培南仍可能有活性；反之膜孔蛋白的缺失主要影响亚胺培南，造成亚胺培南耐药而美洛培南敏感。

2.4.4氨曲南 　可逃脱金属β内酰胺酶的水解作用。替卡西林 /克拉维酸（或阿莫西林 /克拉维酸）+氨曲南可能是活性最好的 β内酰胺类组合（既对金属酶稳定又对 ESBLs稳定） 。

2.4.5四环素 　不动杆菌大多数分离株耐四环素，但其中许多菌株仍对米诺环素和多西环素敏感，泰格环素能逃离所有的泵出机制，目前正在进行 3期临床。


3　结 　语
细菌产生耐药性似乎是使用抗菌药物的必然结果，而不合理使用抗菌药物又大大加快了细菌产生耐药性的速度。在过去 30年中，由于对人类和动物滥用和不合理使用抗菌药物，导致耐药菌株的出现和播散，这是全球细菌耐药性出现的主要影响因素。耐药细菌能在世界范围内传播，因此这不是一个国家或地区的问题，而是一个国际性的课题。如果任其发生和持续传播，抗菌药物耐药性必将成为 21世纪的一个重大的公共卫生问题。目前已经出现的多重耐药和泛耐药的菌株几乎对所有的抗菌药物均耐药，需要开发更新、更有效的作用于新的靶点的药物，然而理想的候选药很少。因此，迫切需要改善洗手、消毒隔离等医院感染控制措施，防止耐药细菌的播散。同时要促进抗菌药物处方规范化，加强实验室的检测能力，加强临床与实验室的合作，开展全面的耐药性监测来促进抗菌药物的合理应用，并积极鼓励新药的开发。政府、药厂和学术界必须通力协作，以避免在抢救患者时陷入无药可选的悲惨境地!

茉莉花开

抗菌药物的应用时触目惊心，这是一个普遍现象，我也在做抗生素的使用调查，统计了一联二联使用率，统计了抗生素使用率，统计了各科室几大类的抗生素使用比例，反馈给临床以后，都不知道有什么用？临床医生该怎么用还是怎么用，困惑困惑？规范抗生素的使用我们似乎力量很小。
取消药品回扣，剪掉高价药中水分，取消中间环节，也许是根本。

月窗

是啊，我们要做些什么呢？院长又该做什么呢

叶子

我们刚做了抗菌药物调查，使用率降低，但是有的预防使用的药物太离普，头哌酮/tao、头他定、拉氧头孢、哎。。。你们有这种现象吗？

清风徐徐

细菌都全耐药了，可是临床还有五套抗生素方案？不知道有什么依据？