“另一种声音”评说H5N1感染治疗 --或可为优化重症H1N1感染治疗方案提供借鉴

樵夫

尽管新型甲型H1N1流感在数月内蔓延全球，但目前主流观点仍认为多数患者病情与普通季节性流感相似，死亡率较低。WHO于今年5月21日颁布的《人感染新型甲型H1N1流感病毒的临床管理：初步指导》中也指出：“迄今为止，人感染新型甲型H1N1 流感病毒的大多数病例病期有限且无并发症。因此，多数患者可能不需要住院，也不需要接受抗病毒药物治疗。”

    然而，在《自然》（Nature）杂志7月13日在线发表的一篇论文中，美国和日本研究者通过动物试验表明，H1N1毒力之强可能超出我们的预期。其复制速度显著快于普通的季节性流感病毒。并且，病毒可侵占肺组织深部细胞，引起肺损伤和患者死亡，而季节性流感病毒一般只侵犯上呼吸道细胞。

    该研究引起我们的思考：在H1N1“真面目”尚未完全明晰、大范围人群免疫尚待时日的今天，我们有无必要重新审视当前的治疗策略？

    6月23日，PLoS Medicine 杂志刊登了一篇视角独特的专家论辩。3位专家针对现行的WHO高致病性禽流感H5N1病毒（下文简称H5N1）感染治疗指南发表了不同观点。

    我们应对H1N1感染的措施大体来自对季节性流感和H5N1流感的处置经验。探索最优化的H5N1感染治疗策略有望为我们改善重症H1N1感染者的医疗服务提供思路。

    鉴于此，我们节选这篇论辩的精彩内容与您分享，也期待您发表自己的观点。

    “联合疗法优于单一用药”

    美国圣祖德儿童研究医院

    罗伯特·韦伯斯特 埃莱娜·戈沃尔科娃

    单药治疗催生耐药毒株

    2007 年底，在几乎未使用抗流感药物的斯堪的纳维亚地区，季节性流感H1N1病毒迅速出现对奥司他韦耐药。耐药病毒携带His274Tyr 神经氨酸酶突变，在1年之内席卷全球。对此我们始料未及。尽管耐奥司他韦的H1N1病毒仍对扎那米韦敏感，但继续依赖单一药物治疗是愚蠢的。

    甲型流感病毒极易发生基因突变而出现耐药。这种突变可以在无药物干预的情况下自发出现，但单独使用奥司他韦将加速这一过程。

    治疗HIV的大量经验也显示了单药治疗的缺陷。接受单药治疗者迅速出现耐药，而多靶点、多药物联合的高效抗逆转录病毒疗法（HAART）则控制了大量患者的病情。

    联合治疗H5N1感染的前景

    目前两类抗流感药物中，H5N1对金刚胺类广泛耐药，导致其使用不但无益、反而可出现选择耐药毒株的负面效应。由于尚无针对病毒不同功能靶点的多种药物，似乎只能继续单用神经氨酸酶抑制剂。

    动物试验数据支持抗流感联合化疗。金刚烷胺和奥司他韦联合抑制了H5N1感染鼠肺和脑内的病毒复制，而单药治疗只显示出部分效果。奥司他韦和利巴韦林联用则对H5N1进化枝（clade）1和2产生叠加抑制效应，该组合远非最优方案，一系列可用于联合治疗的药物目前正在研发中：① 新的神经氨酸酶抑制剂或其胃肠外制剂; ② 新靶点，包括聚合酶和血凝素抑制剂及附着抑制剂;③ 调节过度活跃的宿主固有免疫; ④ 抗体介导的治疗;⑤ 联合抗病毒和疫苗策略。

    最近一项研究提示，包括抗流感药物和炎症抑制剂（塞来考昔和美沙拉秦）的联合化疗对控制鼠H5N1感染可能前景光明。另一项发现是匹格列酮能调节固有免疫产生的组织损伤物质，而不会削弱T细胞介导的病毒清除作用。

    综上所述，既然多个病毒和宿主因素影响H5N1疾病进程，那么多种药物联合才有可能控制病情、预防病毒播散。

    “奥司他韦剂量不足”

    泰国国立玛希隆大学

    尼古拉斯·怀特

    感染性质不同，处置原则迥异

    迅速致死性感染的处置原则强调最适宜药物、最优化剂量、最及时治疗。所谓最优化剂量，是应在最短时间内产生最大效应、同时其挽救患者数与其毒性致死患者数的相对比值最大。这与无并发症的“温和”感染处置原则迥然不同，后者旨在减低微生物负荷，与“起效迅速”相比，人们更重视“安全低毒”这一特性。

    处置原则差异决定了治疗方案不同。对危及生命的感染，初始治疗不充分将导致严重后果。尽管增加药物剂量难免增加毒副作用，但有助于弥补某些患者特殊药代动力学特点或病原体耐药所致药量不足。极危重患者胃肠道或肌肉注射吸收率可能下降，若无静脉制剂，也应增加剂量。

    目前奥司他韦推荐剂量不足

    WHO 指南推荐，治疗H5N1感染的奥司他韦成人剂量为75 mg，bid，连续5天。这是针对无并发症季节性流感的“标准”剂量。但与普通季节性流感病毒相比，H5N1复制速度快，耐药现象出现早，感染者死亡率超过50%。并且奥司他韦在H5N1感染者体内的浓度-效应关系尚未被阐明。

    在临床证据缺乏时，很多医师为规避医疗风险，似乎更担心药物副作用而非治疗剂量不足，即使在药物罕有致死性副作用情况下也是如此。而感染性疾病患者死亡原因也很少被归结为治疗不充分。

    在循证医学时代，随机对照研究（RCT）被认为是最好证据的来源。但在没有足够RCT支持大剂量应用奥司他韦的时候，其他来源的信息如观察性研究、实验室研究、根据相似情况的推断、病理学和药理学分析、风险与获益评估等也有其价值。指南制定应另辟蹊径。

    在一项研究中志愿者曾服用剂量达1000 mg的奥司他韦，结果表明人类对大剂量奥司他韦耐受性良好。动物研究表明，大剂量、长疗程神经氨酸酶抑制剂可产生最佳疗效。

    综上所述，至少在H5N1感染治疗初始阶段，应在确保不引起严重毒性反应前提下，使用最大剂量的奥司他韦。

    “治疗不仅是抗病毒”

    美国疾病预防控制中心（CDC）

    蒂莫西·宇琦

    治疗方案仍缺乏确凿依据

    在 SARS 流行早期，一些医师推定利巴韦林可能对这种可疑呼吸道病毒有效，因而给患者利巴韦林治疗，但并不清楚利巴韦林是否确有疗效，一些接受治疗的患者还出现了溶血性贫血。被广泛使用的甲基泼尼松龙也导致部分幸存患者出现股骨头缺血性坏死。至今对SARS仍无确定性治疗。

    与SARS不同的是，我们有多年应对流感的经验，似乎“熟悉”H5N1 感染的治疗方案。但事实并非如此。

    多数已发表的相关研究基于无合并症季节性流感的门诊患者，且主要评估了早期治疗 (起病48小时内)情况。只有两项回顾性研究针对老年住院患者。2006年，WHO组织专家评估了极为有限的临床证据，颁布了H5N1感染抗病毒治疗和化学预防指南。

    抗病毒只是治疗方案的一部分

    接诊确诊或疑似H5N1感染者的医师面临很多挑战，远不仅是简单的抗病毒治疗。

    H5N1感染的病理生理过程复杂，病毒在下呼吸道高复制引起细胞因子失调，除充分抗病毒治疗外，还需要其他措施。

    在一项小样本量研究中，患者接受抗病毒药物和免疫治疗（H5N1感染幸存者或接种H5N1疫苗志愿者的血浆），结果3例重症患者全部康复。尽管该研究有很多局限，但它提示，即使在重症患者，抗病毒治疗和中和性抗体似乎也可迅速降低病毒载量、缓冲细胞因子失调，促进肺康复。

    对H5N1 感染者的护理包含了除抗病毒外的多项内容。处理并发症如急性呼吸窘迫综合征、缺氧、胸腔积液、弥漫性血管内凝血、肾功能不全等需要完善的重症监护专业技术。治疗应包括药物策略（联合抗病毒药物、抗炎症药物、免疫疗法）和非药物策略 (最优化和标准化的通气和液体管理措施，纠正各种危及生命的合并症)。

    综上所述，只有收集详细临床数据、并以其为指导，才能给予患者最优化的综合治疗。
摘自医学论坛报http://www.cmt.com.cn/article/090730/a090730a1101.htm

cm82174

好好学习。