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经验性抗感染有效，药敏提示耐药，抗菌药物换不换？ 在治疗感染性疾病过程中，我们有时会遇到这样的情况： 由于药敏结果往往发布延迟，接诊患者后首先进行经验性抗感染治疗，且临床观察显示治疗有效，可后来的药敏试验结果却显示，病原菌对之前的经验性用药是「耐药」的；又有时，经验性抗感染治疗并未显示明显疗效，可药敏试验结果却显示致病菌对该药「敏感」。为什么会出现这样自相矛盾的现象？ 出现上述临床实践与药敏结果相左的情况，需要从以下几个方面进行分析： 用于药敏试验的细菌液浓度 对于任何细菌的药敏试验，将提纯的细菌配制成适当浓度的菌液是得到正确结果的基本保证。若菌液浓度过高，会出现该菌对所有药物耐药的结果；相反，菌液浓度过低，则会表现为该菌对所有药物均敏感。 根据世界卫生组织（WHO）制订的标准，用于药敏试验的菌液浓度要在 1.5 亿 /mL 左右。 使用分光光度计测定新鲜培养物菌悬液的吸光度来确定菌液浓度是最为精确的方法。国家细菌耐药性监测网的三级甲等医院的微生物实验室，绝大多数用此方法来确定药敏试验的菌液浓度 [1]。 不难看出，如果用于药敏试验的菌液制备出现问题，就极有可能出现药敏试验与临床实践不一致的情况。 对致病菌的判断 有菌部位标本如痰、咽拭子、前列腺液、粪便、尿液、阴拭子等，在采集时很难避开携带菌，因此在标本培养出细菌时需要判断该菌是致病菌还是携带菌。 由于住院患者的免疫力通常有所下降，条件致病菌和非致病菌引起的感染相应增多 [2]。如果对致病菌的判断出现失误，就可能出现药敏试验与临床实践不一致的现象。 举例来说，假设我们判断 A 菌为致病菌，药敏试验结果也是敏感的。但是实际上，真正的致病菌是 B 菌，且对正在使用的抗菌药物耐药。这样，我们便「自以为是」地选择了一种经药敏试验检验有效的药物，但最终的结果却只能是——临床证实无效！ 药物在体内的差异性分布 美国临床实验室标准化委员会（CLSI）的药敏标准是依据不同药物进入体内后，血液中最高浓度（Cmax）与该药物体外最低抑菌浓度（MIC）间的关系所制定的： Cmax/MIC = 4～8 为敏感（S）； Cmax/MIC = I～2 为中介度（I）； Cmax/MIC < I 为耐药（R）。 虽然不同的药物在判断敏感等级时，Cmax/MIC 比值不完全与上述数字相同，但有一个因素是一致的，即都是以血药浓度为基础制定的标准（目前 CLSI 还未制定局部感染的药敏判断标准）。 由于抗菌药物进入体内后，在血液中的浓度可能与其他体液或组织中的浓度存在较大的差异。 例如头孢哌酮在用药 1～3 h 后胆汁中的浓度是血液浓度的 100 倍，环丙沙星在尿液的浓度可达 200 mg 是血液浓度的 50 倍，左氧氟沙星在肾组织的浓度是血液的 2～5 倍 [2]。 如果感染正好发生在上述高药物浓度的部位，这时我们按 CLSI 制定的标准来判断敏感性，就无法获得体外药敏和体内疗效一致的结果。 体外药敏试验与体内药物代谢环境差异 抗菌药物体内的疗效与以下的 PK/PD（药动学与药效学）参数有关。 浓度依赖性的药物如氨基糖苷类和喹诺酮类，与疗效有关的参数是 AUC/MIC，即曲线下面积： 当药敏报告为敏感（S），表示用常规剂量治疗可获得临床疗效； 药敏报告是中介度（I），表示加大剂量或药物浓缩部位可有疗效； 药敏报告耐药（R），表示该药无疗效。 时间依赖性的抗菌药，如β- 内酰胺类、大环内酯类、克林霉素、糖肽类等，需要满足 T>MIC，即在两次用药间隔的时间中有大于 50% 时间的血药浓度高于 MIC 值，才可达到临床疗效。可是，目前制定的折点和剂量的关系中某些药物并不能达到折点、剂量和疗效的统一。 以头孢噻肟为例，美国临床实验室标准化委员会（CLSI）判断 MIC 的标准是： ≤ 8（敏感 S）、16～32（中介度 I）、>64（耐药 R）。 但是有研究表明，如果按照 CLSI 的判断标准去用药，并不能达到 T>MIC 大于 50%（两次用药间隔的时间）这样一个标准。只有把判断 MIC 标准修改为 ≤ 1 为敏感（S）、2 为中介度（I）、4 为耐药（R），剂量为 1 g/q8 h 时，才有临床疗效。 也就是说，对于头孢唑肟、头孢曲松一类的药物，我们如果按照 CLSI 的判断标准去用药就可能出现药敏试验结果显示是敏感的，且可以用常规剂量去加以治疗，结果却因为折点、剂量和疗效的不统一，最终并没有收到很好的临床疗效。 药敏试验与临床实践相左，如何选择？ 在前面的论述中，我们已经大致知道药敏试验与临床实践不一致的可能原因。那么，在我们的临床工作中，遇到这样的情况应该如何应对？是否需要对先前使用的药物作出相应的调整呢？ 总体来说，药敏试验与临床实践之间可能存在以下四种关系： 药敏试验结果显示敏感，临床实践有效； 药敏试验结果显示耐药，临床实践无效； 药敏试验结果显示耐药，临床实践有效； 药敏试验结果显示敏感，临床实践无效。
一方面，药敏试验的结果可能会受到培养基、药敏纸片、细菌纯度、菌液浓度、菌液在培养基上的分布等因素的影响 [1]； 另一方面，如前文所述，我们判断药物敏感与否的标准本身存在一定的局限性，或者带有一定的人为性。 在使用药敏试验报告指导临床用药时，应该尽可能减少无关因素对药敏试验的影响，在此前提下： 针对第 1 种情况，可以继续维持先前治疗，不需要作调整 [4]。 针对第 2 种情况，原则上需要对先前使用的药物作出调整，使用药敏试验显示敏感的药物 [4]。 针对第 3 种情况，需要分析原因：如果药敏报告的结果本身存在问题，是假阴性的，对当前使用的药物不需要作调整；如果药敏试验报告结果是比较客观的，那么如前文所述，我们所依托的药物敏感与否的判断标准自身存在一定的人为性，并不是绝对标准，在临床治疗有效的情况下，并没有调整药物的需要，临床实践才是检验真理的唯一标准。 针对第 4 种情况，我们需要慎重。在药敏试验结果比较客观的情况下，出现这种情况可能还与以下几个因素有关 [4]： （1）抗菌药不能到达病灶，不能达到有效的药物治疗浓度； （2）治疗时间过长，体内细菌已经对抗菌药产生耐药，或体外培养出的细菌在体内已经有效控制为劣势菌，而其他种类的优势菌成为了新的致病菌； （3）体外试验不能够完全代表体内，由于个体差异客观存在，药物在不同患者体内的药动学及药效学都不可能完全一致，治疗失败的原因可能是患者对药物的敏感性不高； （4）可能存在着其他感染因素。在排除可能的干扰因素之后，临床治疗又没有效果，那么可以考虑更换治疗药物。 本文作者：中国人民解放军 69316 部队医师 李锐 参考文献 [1] 于建华, 刁幼林, 朱世银. 细菌药物敏感试验的影响因素 [J]. 临床军医杂志,2005,33(4):493-495. [2] 王颖, 赵秀华, 李长华. 细菌药敏试验的临床价值及局限性 [J]. 医学检验与临床,2008,19(4):86-87. [3] 孟伟, 桑俊军, 段玉东. 体外药敏试验与临床应用差异的原因分析 [J]. 中国医药导报,2008,5(8):120-120. [4] 周晓坤, 马佳, 姚冬梅, 等. 合理利用药敏试验选择抗菌药 [J]. 中国执业药师 2013,10(4):50-52.
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发表于 2017-10-26 19:18
发表于 2017-10-26 20:39
谢谢！
