质子泵抑制剂（PPI）与肠道细菌感染

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抑酸治疗：不良反应知多少

    质子泵抑制剂（PPI）和组胺2受体拮抗剂（H2RA）是临床常用药，常规用于胃食管反流病等酸相关疾病的长期治疗。应用PPI是否与肠道感染有关一直为人们所关注。在今年3月出版的《美国胃肠病学杂志》（Am J Gastroenterol 2009 104：S10）增刊上，加拿大学者桑德拉戴尔（M Sandra Dial）博士等对相关文献进行了总结。

     胃内低pH环境一直被认为是机体重要的非特异性防御机制之一。
     
   近年来较多的研究提示，获得性或医源性低胃酸症与感染易感性增加有关。最近一篇关于胃酸抑制剂的系统综述指出，胃酸抑制剂确实可增加患者对感染的易感性。

     抑酸与艰难梭菌相关性腹泻（CDAD）是否有关的争议最大，与针对其他病原体的研究（均是在社区进行的研究）相比，大多数CDAD研究是在医院内进行的，对照组选择不当可能是导致研究结果不一致的重要原因。

     随着胃酸抑制剂使用的增加，人口老龄化及多药耐药病原体的增多，继续进行抑酸治疗与感染关系的研究至关重要。

    药物安全监督资料

    腹泻一直被认为是PPI的最常见副作用之一。荷兰两项有关兰索拉唑药物安全监督大样本研究报告中的腹泻发生率分别为3.7%和4.1%。英国两项药物安全监督研究也将腹泻列为最常报告的PPI治疗相关不良事件，其中一项研究显示腹泻是停用PPI的最常见原因。

    在一项纳入807例长期（12个月）服用奥美拉唑患者的较小样本前瞻性研究中，腹泻发生率为9.3%。在一项纳入长期服用泮托拉唑患者的前瞻性研究中，腹泻发生率为14%（21/150例），虽然研究者考虑只有2例患者的腹泻直接由泮托拉唑引起，但该研究未说明这样推断的依据。

    在上述6项研究中，仅1项明确报告腹泻原因是否由感染所致。在该项研究中，有33例感染性腹泻患者，其中弯曲杆菌感染7例，胃肠炎24例，沙门菌感染1例，贾第虫感染1例。另外，这些研究均是在CDAD与PPI相关报告发表前进行的，均未考查或报告CDAD。

    最近意大利学者报告了老年门诊患者的腹泻发生率和相关药物的应用情况。结果显示，腹泻总患病率为9.1%，PPI使用者的腹泻发生率为12.3%。多变量分析显示，腹泻与PPI的使用显著相关，比值比（OR）为2.97，相关性大小仅次于抗生素与腹泻的相关性。

    虽然这些研究多数未确定腹泻的病因，但感染是急性腹泻的最常见原因，因此在这些患者中，有些腹泻可能与感染有关。此外，PPI与感染性腹泻相关的观点相对较新，并存在争议，有些相关性可能尚未被探讨。

    艰难梭菌相关性腹泻

    动物研究结果

    艰难梭菌是厌氧菌，可形成孢子，耐酸的孢子一向被认为是艰难梭菌传播的主要载体。孢子在增殖期对酸非常敏感，但增殖期的孢子一直被认为对疾病的传播并不重要。仓鼠模型资料显示，将艰难梭菌孢子注入仓鼠胃内后，孢子在小肠转化进入增殖期，小肠pH为碱性可促进其生存。基于此，人们一直认为胃液的酸度对CDAD并不重要。

    目前尚无CDAD的人类模型，也不知道艰难梭菌孢子在人体内进入增殖期的时间、部位及其影响因素。在仓鼠模型中，75%的孢子在1小时内转变进入增殖期，人的胃排空时间可能较1小时长很多，而且PPI还可延长胃排空时间。有人推测在刺激艰难梭菌孢子转变进入增殖期过程中胆汁酸盐起一定作用，而细菌过度生长可显著增加肠腔内未结合胆汁酸盐的浓度。

    已有研究显示，接受PPI治疗者的上段小肠存在细菌过度生长。最近一项研究也提示艰难梭菌在潮湿的表面最长可存活6小时，在服用PPI患者的酸性胃内容物中也可存活。

    近期完成的2项艰难梭菌感染研究似乎支持PPI在艰难梭菌感染中起作用。在第1项研究中，在接种艰难梭菌前，1组小鼠模型应用PPI，另1组小鼠模型应用氨苄青霉素。结果显示，2组小鼠的感染率、毒素生成和结肠损伤情况相似。第2项研究显示，pH升高（pH＝6最佳）、存在氯化钾和无机磷酸盐有利于孢子的发芽。由于胃内质子泵用钾离子交换氢离子，所以阻断质子泵除可能导致胃pH水平升高外，还可能增加肠腔内的钾离子浓度。

    流行病学及临床研究证据

    虽然人们一直认为胃屏障功能在CDAD发病机制中并不重要，但是探讨胃酸抑制与CDAD的流行病学研究较多，共有27项研究，其中23项研究是针对PPI的。在27项研究中，5项研究在社区进行，其余22项在医院进行。大多数非艰难梭菌感染研究是在社区完成的，而多数CDAD研究是在医院内进行的。

    在社区研究中，3项研究证实CDAD与PPI有关，2项研究证实CDAD与PPI无关。其中证实与PPI无关的1项研究纳入的是接受抗生素治疗的老年患者，因此PPI对大量未接受抗生素治疗的非老年患者的作用有可能被忽略。

    最近一项医院内研究显示，以前未接受抗生素治疗的CDAD患者暴露于酸抑制剂的OR显著高于接受抗生素治疗者（6.7 对1.6）。

    在对住院患者的研究中，17项研究观察到CDAD患者暴露于升高胃液pH药物的OR较高。在所有研究中，19项研究观察了PPI的情况，其中12项研究显示CDAD与应用PPI有关。

    在分别对PPI和H2RA进行观察的12项研究中，10项研究证实应用PPI增加CDAD危险的作用较应用H2RA大。在显示H2RA的作用似乎较大的研究中，1项研究的强度可能不够，未能发现PPI与CDAD的关系，该研究仅纳入27例患者，应用PPI者很少。

    另一项研究表明，医院内CDAD压力较大的科室是重症监护病房（ICU），因为很多ICU患者常规使用胃预防措施，特别是使用H2RA， H2RA所致的危险升高可能是危重病的代名词。

    有4项研究针对联合应用抗酸分泌药和（或）抗酸药，在全部4项研究中，接受升高胃液pH药物治疗患者的CDAD危险似乎都升高。

    其他肠道细菌感染

    沙门菌感染

    沙门菌对酸敏感，在pH<3的环境中不能存活，感染量大才能引起感染。研究显示，沙门菌感染与获得性低胃酸症（胃次全切除术后患者）有关。

    5项病例对照研究报告了沙门菌感染与抑酸治疗的关系，其中4项研究报告沙门菌感染与抑酸治疗显著相关（OR范围为2.6～11.2）。在这4项研究中，3项研究分别分析了PPI和H2RA 各自的作用，这3项研究均显示采用PPI治疗者的沙门菌感染危险升高。

    在未发现抑酸治疗增加沙门菌感染危险的一项研究中，奥美拉唑有增加沙门菌感染危险的趋势（OR为1.6）。

    一项研究报告了1例复发性沙门菌感染患者，该患者在用PPI后患沙门菌感染，再次用PPI后又发生沙门菌感染。

    弯曲杆菌感染

    弯曲杆菌对酸敏感。5项病例对照研究显示，抑酸治疗增加弯曲杆菌感染危险（OR为1.7～11.7），3项研究中抑酸治疗与弯曲杆菌感染危险的OR为3～5。

    在对PPI和H2RA引起弯曲杆菌感染危险增加程度进行比较的研究中，除1项研究外，其他研究均显示PPI有增加弯曲杆菌感染危险的趋势，支持酸抑制程度与弯曲杆菌感染发病危险升高程度相关的假设。

    但是，结果有矛盾的两项研究是由同一组研究者用同一个数据库资料完成的。较早的一项研究提示胃酸抑制不增加细菌性胃肠炎危险，但该项研究中胃肠炎事件较少，PPI使用较不频繁，H2RA与PPI都与其他药合用。在该项研究中，服用奥美拉唑患者胃肠炎危险增加接近有统计学意义（OR为1.7）。

    较晚发表的一项研究病例较多，总的PPI使用也较多。在该项研究中，应用PPI可增加弯曲杆菌感染危险，而且随着PPI剂量的增加和疗程的延长，感染危险也随之增加。

    细菌性胃肠炎

    最近一项纳入220例患儿的前瞻性研究显示，在4个月的随访期内，接受抑酸治疗患儿的胃肠炎发病危险升高（OR为3.6）。未观察到H2RA与PPI使用者的发病危险存在差异，但因为每组分别只有47例和44例患儿，研究的强度可能较弱，未能从中发现显著性差异。

    一项研究纳入76例长期住在福利院患不同程度脑病的患者，其中17例服用H2RA，18例服用PPI。服用抑酸剂患者的胃肠道感染发病危险升高，但未达到显著性（OR为3.5）。 （蒋鸿鑫摘译）
http://www.cmt.com.cn/article/090625/a090625d0201.htm