【官微已推送】从PK/PD角度看MDRO感染治疗 ——低蛋白血症对抗菌药物疗效...

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吕媛：从PK/PD角度看MDRO感染治疗

——低蛋白血症对抗菌药物疗效的影响

博博-陈颖博 广州市正骨医院

引   言

体外报敏感药物，治疗也可能失败，原因之一是在体内的药物浓度不够。

在重症病人中40-50%都有低蛋白血症，但却不像肝功不全和肾功不全那样受到重视，临床没能联想到药物剂量需要调整。抗菌药物（特别是高蛋白结合率的药物）需要与蛋白结合，游离的药物分布到组织中去发挥作用。大家可能会以为蛋白低则游离的药物浓度会高。但实际上，对于低蛋白血症的患者，游离的药物浓度也减少，最终导致治疗药物浓度不够，治疗失败。

核心内容

1.      引起低蛋白血症的机理

1)     低蛋白血症定义：血浆总蛋白质，特别是血浆白蛋白减少，血浆总蛋白低于6.0g，则可诊断为低蛋白血症。

   药物在体内主要与白蛋白结合。现时对于白蛋白低多少可定义为低蛋白血症并没有共识，其中一个研究SAFE（saline versus Albumin Fluid Evaluation）将它定义为血清白蛋白水平< 25g/L。值得注意的是，低蛋白血症患者的病理状态主要影响高蛋白结合率的药物，对于低蛋白结合率的药物影响可忽略不计。

2)     低蛋白血症的形成机理：

1.      低蛋白血症影响药物PK和PD的机理

1)     关注游离药物浓度重要性：

① 只有游离药物能够发挥药理作用 ②只有游离药物能够从血管进入组织（Vd）③只有游离药物能够从肾脏和肝脏排出（CL）

2)     低蛋白血症情况下药物的体内过程发生变化：

②  分布的变化：低蛋白血症的患者血浆白蛋白下降，会使初始游离药物增加，这些药物迅速分布至血管外，最终使血浆药物的浓度下降。

①  排泄的变化：由于游离药物增多，肾脏或肝脏这两个主要的排泄器官清除游离药物也随之增多，也就是药物清除率升高，最终使血药浓度降低。

1)     案例分享：

案例一：17例早发VAP患者（机械通气≤4天），使用厄他培南1.0g，ivgtt，qd，注射时间为30mins，平均用药时间为7天，监测PK参数如下：

从表格中可以看到①VAP伴低蛋白血症的患者相对于健康人Cmax降低3倍，AUC降低了接近2倍。②从分布容积（Vd）看，VAP伴低蛋白血症的患者是大于健康人的。侧面反映了患者的血药浓度更低，组织浓度越高。③患者体内药物的清除也是大于健康人的。

   而对这些患者进行临床观察，得出治疗的成功率为66.7%，失败率为33.3%。估算患者>MIC90（2mg/L）的游离血药浓度维持时间小于6小时，这主要与患者白蛋白低有关。

   因此，正常肾功能的低蛋白症患者，给予高蛋白结合药物时，可考虑缩短给药间隔或延迟输注时间。

案例二：

严重脓毒血症患者，监测PK参数如下：

同样的，患者Cmax和AUC降低，分布容积和清除率升高。

再看看严重脓毒症患者的总药物浓度和游离药物浓度对比，如下图：

由上图可以看出，严重脓毒症的患者测得的总药物浓度已经比健康人低4倍，其中起作用的游离药物浓度则更低，只有29.5mg/L。

&#216;  引发思考：厄他培南是否适合用作严重脓毒患者的初始药物治疗？

    类似的研究还有很多，例如：患者在烧伤早期时，白蛋白有一部分可以从伤口排出。因此在烧伤的早期，蛋白结合率高的抗菌药物（如达托霉素）会从皮肤排出，导致血药浓度降低，治疗效果不佳。建议对于烧伤患者，早期应增加达托霉素的剂量至10-12mg/kg/d，才能收获类似于健康人使用的6mg/kg的疗效。

    还有头孢曲松、替考拉宁、氨曲南、夫西地酸等药物在危重患者中的Vd和CL都有明显增加。

1.      低蛋白血症患者药物应用思考：

调整药物剂量三种方法：增加每次给药剂量（浓度依赖型）、增加每日给药次数（时间依赖型）、延长点滴时间或持续给药时间（时间依赖型）。

伴有低蛋白血症重症患者使用高蛋白结合率药物剂量推荐

                                                                      ——来自文献资料和讲课专家经验

                                                                              

    另外，替考拉宁中国建议的治疗剂量为：肺炎、cUTI：负荷剂量400mg,qd，维持剂量200mg，qd。骨及关节感染（包括败血症）：400mg（6mg/kg）,q12h治疗3次，维持剂量400mg（6mg/kg），qd。心内膜炎（包括严重烧伤）：负荷剂量：无；维持剂量12mg/kg,qd。

    而欧洲建议的治疗及剂量为：肺炎、cUTI：负荷剂量400mg,q12h治疗3次，维持剂量400mg（6mg/kg），qd，目标谷浓度>15mg/L。骨及关节感染、心内膜炎：800mg（12mg/kg）,q12h治疗3-5次，维持剂量800mg（12mg/kg），qd。骨及关节感染的目标谷浓度>20mg/L；心内膜炎的目标谷浓度为30-40mg/L。

    从对比可知，我国说明书推荐的剂量远比欧洲的低，若患者伴有低蛋白血症的情况，治疗效果会因剂量不足而相对较差。

总  结

    临床上低蛋白血症的患者所占比例较多，在进行抗感染治疗时，选用高蛋白结合率的抗菌药物，应该结合药物的PK/PD作剂量调整。

yage

学习了，一直以为低蛋白血症使血药浓度升高，不是那么简单。

无情剑

学习了，一直以为低蛋白血症使血药浓度升高，不是那么简单。

jcyyhlb

学习了，谢谢老师的资料分享。

心怀感恩

满满的干货，学习了，谢谢！

风雪里的花瓣ljf

学习了，谢谢老师分享

conan-1

很好的视点，学习借鉴了！

再遇小飞鱼

学习了，谢谢老师分享

再遇小飞鱼

临床上低蛋白血症的患者所占比例较多，在进行抗感染治疗时，选用高蛋白结合率的抗菌药物，应该结合药物的PK/PD作剂量调整。