狂犬病的治疗

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转载自：蒋荣猛 北京也云感染论坛译自uptodate / Treatment of rabies (This topic last updated: Jun 14, 2017.)

狂犬病仍然是一种重要的疾病，因为全世界每年至少有6万人死亡，特别是在亚洲和非洲，犬狂犬病仍在流行。狂犬病还没有已知的有效的治疗方法，暴露后预防（疫苗+免疫球蛋白）仍然是最为重要的预防措施。

截至2017年6月，有记录治疗存活的狂犬病病例一共15例（见下表）。这些病例不包括不典型的狂犬病病例、且没有检测到狂犬病毒中和抗体（很可能不是狂犬病）或没有足够证据支持狂犬病诊断的病例。

狂犬病治疗的有利因素

• 年轻人

• 既往健康

• 在临床症状发生之前施用过一种或多种狂犬病疫苗

• 早期临床狂犬病（例如局部感觉症状）

• 蝙蝠狂犬病毒引起的感染

• 在血清和/或脑脊液中存在中和抗狂犬病病毒抗体

• 狂犬病病毒抗原和狂犬病病毒RNA检测阴性

• 重症监护机构可及性

• 有可接受的可能导致严重神经功能缺损的结果

• 狂犬病治疗的不利因素

  
  

  • 老年人

  • 医学合并症/免疫损害

  • 之前没有狂犬病疫苗接种史

  • 晚期临床狂犬病（例如四肢麻痹或昏迷）

  • 犬狂犬病病毒引起的感染

  • 在血清和/或血清中没有中和抗狂犬病病毒抗体

  • 或脑脊液狂犬病病毒抗原和狂犬病病毒RNA阳性

  • 无重症监护治疗的机会

  • 缺乏可接受的可能导致严重神经功能缺陷的结果

    
    

  治疗措施

  • 支持和对症治疗（如安静房间、镇静、镇痛、抑制唾液分泌、控制体温等）

  • 免疫治疗

    
    

  • 狂犬病疫苗

  • 人狂犬病免疫球蛋白(HRIG)

    
    

  • 抗病毒治疗（以下药物在用，但无证据支持为有效的抗狂犬病毒的药物）

    
    

  • α-干扰素

  • 利巴韦林

  • 金刚烷胺（Amantadine）

  • Favipiravir：

    
    
  
  

  Favipiravar（T-705）是一种广谱的病毒RNA聚合酶抑制剂，虽然目前尚未得到世界大部分地区的批准使用，但在各种各样的体外和体内研究中都显示对狂犬病毒感染有很好的前景。有研究证明了其在狂犬病病毒感染和暴露后预防的小鼠模型研究中的作用，但还没用于狂犬病的临床治疗。

• 2000 - 2017年发表于PubMed或ProMED的用于比较（深蓝色）的狂犬病病例限于西欧，日本，加拿大和美国。使用任何版本的Milwaukee方案的生存期明显长于传统治疗。
  

  Milwaukee方案的不同意见

  有学者建议皮质类固醇，米诺环素，治疗性昏迷和预防脑血管痉挛等治疗方法不能用于狂犬病治疗。

  Milwaukee方案中含有这些策略中的治疗性昏迷和脑血管痉挛的预防措施，也包括使用氯胺酮和金刚烷胺。这虽然是一种积极的治疗方法，尽管2004年这一方案成功治疗一例狂犬病病例，但后来发现应用Milwaukee方案治疗约40例病例的效果并不理想。此外，并没有支持狂犬病神经元损伤的兴奋性毒性机制的证据。

  
  

  基于此，有许多学者建议废止Milwaukee方案。

  
  

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选择一种治疗方法
●姑息治疗方法：对不太可能生存的患者或不能接受严重神经系统后遗症的患者，通常会采取姑息治疗方法。与预后不良相关的因素包括年龄较大，合并基础疾病，疾病晚期，无狂犬病疫苗接种史，狗源狂犬病毒感染和狂犬病病毒抗原/ RNA检测阳性和狂犬病中和抗体阴性。
●积极治疗方法：对生存可能性有增加且能接受严重神经系统后遗症的患者是合理的。可能与疾病过程有利的相关因素包括年龄较小，无基础疾病，在出现症状或体征前接受一次或多次狂犬病疫苗注射，处在临床早期，蝙蝠狂犬病毒引起的感染，以及狂犬病病毒抗原/ RNA检测阴性和狂犬病中和抗体阳性。
姑息性方法
一旦作出了对狂犬病患者采取姑息治疗方案的决定，重点应放在在医院给予舒适的护理，使用镇静剂和止痛剂，以减轻痛苦，例如：
●一个安静的私人房间是非常可取的。
●比起物理约束，药物约束更可取。苯二氮卓类如地西泮可用于镇静和肌肉松弛，可静脉，肌内或直肠给药。劳拉西泮和咪达唑仑可替代苯二氮卓类药物，都可以静脉或皮下给予。
●皮下或肌肉给予氟哌啶醇，可用于包括不适，躁动，兴奋性过高，谵妄，幻觉和攻击性等各种临床表现。
●对于镇痛：可以静脉或皮下给予吗啡，包括使用注射器驱动器进行皮下输注，以避免多次注射。氟哌啶醇和咪达唑仑也可以使用这种方法皮下注射，也可以用两种或三种药物组合给药（如吗啡，氟哌啶醇和咪达唑仑）。
●过量的唾液分泌物：可用抗胆碱能药物治疗，包括东莨菪碱和格隆溴铵。口渴感可通过在口中放置冰块减轻。
●发热：可以用海绵擦浴和解热药治疗，包括对乙酰氨基酚和/或布洛芬。
尽管在医院中姑息治疗是首选，但在某些文化背景中，患者可能会因为费用和/或在死亡前进行宗教仪式选择离开医院回家。
积极的方法
极少数情况下，狂犬病患者只有在重症监护病房进行了积极治疗后才能存活下来。积极的治疗方法包括支持治疗和使用目前可用的非特异的治疗方法，尽管这些治疗未经证实，但该方法可能会受益于我们目前对疾病的了解。对狂犬病发病机理的基本机制的更好理解可以为未来发展新型疗法提供见解。
●重症监护病房的支持治疗
重症监护病房的辅助治疗在积极治疗中至关重要。有许多潜在的狂犬病并发症，特别是心脏和呼吸系统，可以由具有广泛专业知识的专家团队来解决。
重症监护病房的支持治疗是迄今为止所有狂犬病幸存者最为重要的因素，其中包括没有接受狂犬病疫苗的Wisconsin州15岁的女孩。有必要对单独使用积极的支持治疗与积极的支持治疗联合其它疗法进行比较研究。
●联合疗法
目前没有数据支持有狂犬病治疗的特异性方法。然而，与肿瘤、人类免疫缺陷病毒（HIV）感染和慢性丙型肝炎病毒感染的治疗方法类似，使用联合治疗可能是狂犬病治疗方面获得成功的最佳机会。这涉及如下所述的不同治疗类别的治疗（例如，免疫治疗、抗病毒疗法和神经保护疗法）。
免疫治疗
用狂犬病疫苗或人狂犬病免疫球蛋白进行免疫治疗是有争议的。只有一名在狂犬病感染中幸存的患者在状发作前接受过一剂或多剂量的狂犬病疫苗。
●狂犬病疫苗
如果患者没有接受完整的暴露后预防措施（见“狂犬病免疫球蛋白和疫苗”），可以合理应用狂犬病疫苗。狂犬病病毒清除与免疫反应的发展有关，此反应的重要标志是在血清和脑脊髓液中出现狂犬病毒中和抗体。
然而，向狂犬病患者提供狂犬病疫苗是否有利，还不得而知。灭活的狂犬病疫苗不引起细胞毒性T细胞反应，因此它们对病毒清除的价值可能有限。尚无活的减毒狂犬病疫苗被许可用于人类。
●人类狂犬病免疫球蛋白（HRIG）
HRIG不常规用于狂犬病患者，因为免疫球蛋白不能穿过完整的血脑屏障，因此，免疫球蛋白在多大程度上促进病毒清除是未知的。在狂犬病的动物模型中，免疫效应细胞进入血脑屏障明显受到限制。
然而， HRIG与增强药物输送到中枢神经系统（CNS）的方法（如渗透剂或超声波）联合使用可能会有益。鞘内注射HRIG的疗效和安全性未知。
抗病毒治疗
积极的治疗方法包括使用一种或多种抗病毒药物，目的是减少病毒向未感染的细胞扩散。尽管缺乏证据支持有可用的抗病毒药物，但仍在使用一些抗病毒治疗药物。由于没有数据支持哪一个药物优于另一个药物，因此，药物的选择取决于药物的毒副作用和患者（或患者家属）的意愿。
三种药物（α-干扰素，利巴韦林和金刚烷胺）已被用于治疗狂犬病患者。这些药物与神经精神、血液学、胃肠道和/或自身免疫并发症有关。第四种药物favipiravir（法匹拉韦）已经在动物研究中显示出有效性，但在大多数国家（包括美国和加拿大）尚未被批准用于人类使用。
如果使用α-干扰素，则应通过腰椎鞘内输注（如，至少30万国际单位/天）或心室内输注（例如，使用Ommaya储存器）。而通过静脉或肌内途径给药，中枢神经系统渗透有限。如果担心利巴韦林在中枢神经系统中的渗透率，如果可能，也应该鞘内给药或与CNS渗透增强系统共同使用。
特定抗病毒药物的研究包括：
●α-干扰素
狂犬病毒在进入神经系统后触发先天免疫反应，其中包括限制病毒扩散的I型干扰素反应（干扰素-α/β）。尽管联合肌内和鞘内给药、联合静脉注射和鞘内给药的早期报告没有显示出对狂犬病的临床进展有益，但在细胞培养和动物模型方面显示干扰素治疗的功效。
●利巴韦林
利巴韦林是一种广谱抗病毒药物，是嘌呤类似物和RNA诱变剂。利巴韦林具有针对狂犬病毒感染的体外活性，但在小鼠模型中没有证明有效。多次尝试用静脉注射利巴韦林（有或没有鞘内给药）治疗人类狂犬病，但并未获得成功。因为已知利巴韦林可将免疫反应转移到Th1型炎症反应，并且由于平衡的Th1 / Th2免疫应答对清除狂犬病毒感染的重要性，有人担心利巴韦林会抑制对狂犬病恢复至关重要的抗体产生。
●金刚烷胺
金刚烷胺是一种合成的抗病毒剂，可以抑制某些病毒的体外复制，包括狂犬病病毒。然而，在小鼠模型中每天给予金刚烷胺肌内注射没有显示出有抗病毒效果。因此，很少有证据表明金刚烷胺是治疗人类狂犬病的有效药物，尽管它包含在密尔沃基方案中。
●Favipiravir（法匹拉韦）
Favipiravar（T-705）是一种广谱的病毒RNA聚合酶抑制剂，虽然目前尚未得到世界大部分地区的批准使用，但在各种各样的体外和体内研究中都显示对狂犬病毒感染的希望。有研究证明了其在狂犬病病毒感染和暴露后预防的小鼠模型研究中的作用，但还没用于人狂犬病的治疗。
神经保护治疗
神经保护治疗通过影响潜在的病因或发病机制，预防疾病发病或临床衰退而产生持久的益处。尽管已有许多研究发表，但急性神经系统疾病的神经保护疗法的发展仍然处于起步阶段。
没有已知有效的用于狂犬病的神经保护剂。然而，施用冷却头盔或鼻内冷却的治疗（诱导）性脑低温（靶向温度管理）被认为是狂犬病潜在的辅助疗法，可以减缓疾病进展，减少神经元损伤并提供时间产生免疫反应。尽管有些证据表明应进一步研究以确定脑低温的疗效，但脑低温是目前心脏骤停急性脑损伤中证明唯一有效的神经保护性治疗，并已在临床实践中用于这种适应症。
早期研究表明，非竞争性N-甲基-D-天冬氨酸（NMDA）受体拮抗剂氯胺酮可能是对狂犬病有希望的神经保护疗法，但是随后在体外进行的研究以及在狂犬病小鼠模型中均未能显示出疗效。另外，在密尔沃基方案的最初病例报告中使用了氯胺酮，之后并没有发现其取得成功。 NMDA受体拮抗剂也被证明在急性卒中和创伤性脑损伤的临床实践中缺乏疗效。
治疗性昏迷，其中包括使用大剂量禁用词语剂以达到最大代谢抑制和神经元保护，也被用作神经保护疗法。但是，我们建议避免使用治疗性昏迷，理由如下（见“治疗性昏迷”）。
应避免使用的治疗方法
我们建议皮质类固醇、米诺环素、治疗性昏迷和预防脑血管痉挛等治疗方法不能用于治疗狂犬病。理由如下：
这些策略中的两个，治疗性昏迷和脑血管痉挛的预防措施包括在密尔沃基方案（Milwaukee protocol）中，Milwaukee protocol是一种积极的治疗方法，也包括使用氯胺酮和金刚烷胺。该方案至少部分是基于狂犬病毒感染中可能存在神经元损伤的兴奋性毒性机制而研发。
尽管2004年这一方案被用于治疗一名存活病例，但后来发现约40例病例的治疗效果并不理想。此外，对狂犬病神经元损伤的兴奋性毒性机制还缺乏支持证据。
基于此，有许多学者建议废止Milwaukee方案。
皮质类固醇
皮质类固醇不应用于治疗狂犬病。免疫介导的损伤不认为在狂犬病的发病机理中起重要作用。此外，皮质类固醇能够阻止血脑屏障，减少其他药物进入脑和脊髓。在狂犬病感染的小鼠模型中，它们缩短了潜伏期并增加了死亡率。此外，皮质类固醇也可能对病毒清除所需的免疫反应有负面影响。
米诺环素
米诺环素具有广谱抗菌活性，具有抗炎，抗细胞凋亡和抗氧化特性。然而，由于在新生小鼠狂犬病毒感染和各种神经变性疾病的动物模型中观察到米诺环素的有害影响，因此，强烈不推荐经验性使用米诺环素。
治疗性昏迷
治疗性昏迷包括使用大剂量禁用词语剂，以达到最大的代谢抑制和神经元保护。然而，它的使用并没有坚实的科学依据来支持。此外，重复使用治疗性昏迷作为密尔沃基方案（Milwaukee protocol）的一部分尚未成功。鉴于治疗性昏迷的潜在不良影响和并发症（例如血管加压素依赖性、感染风险增加、重症监护病房死亡率和并发症的相关性），该策略不应用于狂犬病的管理。
脑血管痉挛的预防
不推荐使用钙通道拮抗剂尼莫地平、维生素C、沙丙蝶呤补充剂和L-精氨酸作为脑血管痉挛的预防。尽管偶尔有报道说使用经颅多普勒超声发现狂犬病患者存在脑血管痉挛，但由于神经病理学报告不支持狂犬病有脑血管痉挛的发生，所以这些发现和临床的相关性是不确定的。此外，血管痉挛也不可能在狂犬病脑炎的发病机制中起重要作用。如果存在脑血管痉挛，应通过提高平均动脉压来治疗，类似于在动脉瘤性蛛网膜下腔出血中的管理方式。

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