关于新型隐球菌，你知道的不知道的都在这里了

明玥

一、前言

新型隐球菌 (Cryptococcus neoformans) 能引起隐球菌病 (cryptococcosis) 及隐球菌脑膜炎 (cryptococcal meningitis)，在世界各地均有散发性病例。新型隐球菌病是一种常见伺机性霉菌感染症，在正常健康成人或是免疫功能低下的病患均可发现，其中大部分病患都具有潜在性疾病，如恶性淋巴瘤、类肉瘤、其他肿瘤、器官移植或长期接受类固醇治疗的病人为本病的高危险群。

显微镜下之新型隐球菌 (革兰氏染色)

对没有明显免疫功能缺陷者，尤其是年龄大于 40 岁以上的男性，有时也会发生全身性隐球菌病。隐球菌病最常侵犯肺部与中枢神经系统，例如「新型隐球菌脑膜炎」便是此菌引起之中枢神经系统感染症，具有病情重、死亡率高、不易治疗及容易复发等棘手的问题。

二、菌种特性

1、 特性：隐球菌属已知有 37 种之多，新型隐球菌为其中的一种，也是最常见之人类致病菌种，此菌已被鉴定出 A,B,C, D 四种血清型，兼具无性生殖及有性生殖；无性生殖方式为出芽生殖 (budding)。新型隐球菌在 1894 年首度被 Sanfelice 发现，其中只有两种亚种可感染于人类，一为 C. neoformans var. neoformans (简称 CNVN; 血清型 A 和 D 型)，主要分布于北美洲与欧洲，常见于后天免疫缺乏症候群病患；一为 C. neoformans var. gatti  (简称 CNVG；血清型 B 和 C 型)，主要分布于热带及亚热带地区，常发现于正常人。

2.  栖息地：新型隐球菌长存于土壤、尘土、腐烂的木材(或有机物)、果皮、尤加利树及鸟类的排泄物(尤其是鸽粪)，但鸟类本身不会受到感染。

3.  大小型态：形态和培养特性很像酵母菌，呈圆形或椭圆形，直径大约 4 ~ 15 μm。它的特色是外围一层厚的多醣体荚膜，荚膜厚度依菌种及环境条件而异。新型隐球菌的大小范围从 4 ~ 8 μm，可在 25 ~ 37℃间生长于多种不同的培养基。但 40 ~ 42℃ 不发育，所以鸟类体温较高，不易被感染。

鸽粪是新型隐球菌的传染源之一

4.     生化特性：本菌具有产生尿素酶的能力、抗生素的抵抗性，并有phenoloxidase活性，能将儿茶酚胺前趋物 (catecholamine precursors) 制成黑色素 (melanin)，因此培养基若含有儿茶酚胺，如birdseed agar，其生长培育出来的菌落具有黑色素，可加以确认。

5.     传播途径：新型隐球菌在自然环境中分布广泛，可在环境四周的泥土中发现其存在的踪影；另外，鸟类的粪便也含有大量的新型隐球菌，尤其鸽粪中菌体的含量很高，1995年证实鸽粪为人畜感染隐球菌的重要感染源。当含有隐球菌的土壤或干燥鸽粪飞散于空气中时，便可经由呼吸道进入人体。隐球菌被人体吸入后会沉积在肺泡中，可能先引起肺内感染，但局限于肺部，很少出现严重症状，在肺泡中的吞噬细胞和免疫机能会保护宿主不被感染。若患者免疫系统缺陷，此菌可经血流播散至全身，大多侵入中枢神经系统，引起脑膜炎。

三、流行病学

据国际统计，隐球菌性脑膜炎死亡率为 40 ~ 65%，病残率 20%，复发率 30%。愈后不良，未经治疗大多死亡。免疫功能低者即使有治疗，死亡率仍高。新型隐球菌侵入肺部是感染的第一步，临床上隐球菌病的主要表现为隐球菌脑膜炎，本病之症状常呈进行性加剧，未经治疗者常在数月内死亡，平均病程约为 6 个月，偶可见几年内病情反复缓解和加重者。病人大多预后不良，但极少数的患者也可自愈。

霉菌性脑膜炎中以新型隐球菌的感染最为常见。一般而言，当宿主免疫力下降时较容易被新型隐球菌感染，如后天免疫缺乏症候群、恶性肿瘤、或是接受器官移植、长期使用类固醇、糖尿病、肝硬化或是白血球减少的病人都有较大机会感染到此菌。在台湾，因感染隐球菌而造成的死亡率约有 30%，肺隐球菌病较少见。依过去经验，人们常把养鸽子和隐球菌脑膜炎联想在一起。不过，最近科学家们的研究显示，从鸟粪中所找到的隐球菌主要是感染免疫力缺乏的病人，而免疫力健全的人较不易受到感染。因此，一般养鸽或接触到鸽粪的人，事实上并不太容易受到感染，民众不需太过忧虑。

四、临床症状

新型隐球菌脑膜炎属亚急性或慢性脑膜炎，潜伏期可长达数周甚至数月之久 (一至六个月)。隐球菌感染通常进展缓慢，临床症状涵盖的范围广泛，从没有症状或症状轻微至全身性症状或严重神经症状，或甚至死亡都有可能。大约 60 ~ 80% 的病患有头痛与发烧的症状，常伴随着头晕，不到三分之一的患者会表现出典型脑膜炎的症状，也因为症状无特异性，常被误判为感冒来诊疗。随着病情的演进，可能出现颅内压的上升的情形，患者会有意识不清、视力模糊、颅神经麻痹、恶心、呕吐，也可能有记忆力受损、视力模糊、倦怠、颈部僵硬等，严重时还会有癫痫的发生。在免疫功能低下的病患可表现出急性发病的症状，常以发热、头痛、恶心、呕吐为主要症状。但艾滋病患感染隐球菌则可表现出严重的进行性肺炎，伴有急性呼吸困难，其肺部X光片显示类似肺孢子虫感染。弥散性皮肤症状可发生于任何被感染者，引起脓疱丘疹样小结 (或溃疡)、传染性软疣或基底细胞癌等。

以下则依发病部位来区分症状：

1. 中枢神经系统隐球菌病：隐球菌对神经有亲和性，最易引起中枢神经系统感染，特别是隐球菌性脑膜炎。初起常有间歇性头痛，后转为持续性，且症状加剧。临床表现为颈部强直，并因视神经乳头水肿和视网膜渗出而出现视觉障碍、眼球震颤及瞳孔扩大等。常有厌食、体重下降、吞咽困难。脑脊髓液压会增高，患者呈半昏迷状态，偶有癫痫发作。病程持续数月至数年。此病预后不佳，未经治疗在 6 个月内大多死亡，死亡率达 30 ~ 60%，治愈后可能有后遗症，免疫缺乏病患即使治疗后死亡率仍高。

2.   肺隐球菌病：若为原发性肺部病变通常无症状，呈自限性，具有正常免疫功能的患者，单一的肺部病变有时可自愈而不发生播散，甚至不需要进行药物治疗。少数病患在左肺下部有直径 2 ~ 7 cm 结节，也可以引起弥散性肺炎浸润或广泛的支气管周围浸润。

3.   皮肤隐球菌病：常伴有全身性感染，起初为痤疮样脓疡，坏死后形成圆形小溃疡，内有棕红色脓液。也有的初时为硬丘疹，而后转变为溃疡或脓疱。黏膜损害常由血行播散而来，或来自皮肤破损，可变成结节、肉芽肿或慢性溃疡。

4.   骨隐球菌病：约 10% 的隐球菌病有骨骼损害，常伴疼痛、肿胀等，有时可达数月之久。

5.   隐球菌性脑炎：症状多为脑水肿引起，通常无特异性，包括头痛、视觉模糊、精神错乱、抑郁、烦躁不安以及其他行为变化，除眼睛或面部麻痹外，也可能导致失明。

虽然有 70% 的脑部隐球菌病可以治愈，但是只有 50 ~ 60% 的病患其脑神经学方面正常，其余病患会有后遗症。后遗症包括意识不清、智力缺陷 (包括记忆、语言、认知方面)、视力缺损、脑神经症状、视乳突水肿等。水脑症状可在临床症状恶化早期或是晚期出现。

五、临床诊断方法

临床上有五种检查方式可以使用，可以明确的判断是否为新型隐球菌的感染。第一是脑脊髓液的镜检与生化检查；第二是霉菌培养；第三种方式是新型隐球菌抗原侦测 (利用乳胶凝集试验 latex agglutination test)；第四是胸部X光检查；第五是病理组织切片检查。分述如下：

1.      脑脊髓液的镜检与生化检查

脑脊液内白血球细胞数上升，淋巴球可能正常或增多，蛋白质上升，葡萄糖正常或偏低，约有65 ~ 75% 的患者(非艾滋病)脑脊髓液葡萄糖小于 50 mg/dL，脑脊液离心沉淀后涂片做革兰氏染色，可见革兰氏阳性大型卵圆形菌体，若加做 India ink 染色可见大型夹膜的酵母菌，此法之检出率约为 70﹪。

2.   霉菌培养

常规检查未发现隐球菌者，可操作真菌培养，其缺点为耗时。此法乃采取病患的尿液、血液、粪便、唾液、脑脊髓液、骨髓等进行隐球菌培养，通常2 ~ 4天，最迟10天可培出隐球菌菌落。

培养检体中以脑脊液、痰和尿液之培养率最高，血液培养在重度感染病例 (特别是伴有艾滋病时) 可出现阳性。伴有脑膜炎的弥漫性隐球菌病，可从尿中培养出新型隐球菌。有时虽然已成功治疗中枢神经系统的感染，但前列腺的感染仍可能持续存在 (潜伏)。

3.   隐球菌抗原试验

此法采用抗原乳胶凝集试验，较为快速且可靠。约有83 ~ 100% 的隐球菌脑膜炎患者，其血液或脑脊髓液可检验出隐球菌荚膜之多醣体抗原，抗原效价高于1:4X就应怀疑有隐球菌的感染，但高于1：8X时较具特异性。因为当血中存在类风湿因子时，可能测出小于1：8X之伪阳性。大部分病患经过抗霉菌药物治疗后抗原浓度会下降，甚至恢复正常。但是艾滋病患清除抗原能力不佳，可能仍维持高效价。

4.  胸部X光检查

此为非专一性的检查，影像呈现多样性，可能有类似肺炎、肺癌、肺结核之表现。很多病例被误诊为肺癌，死后解剖才证实隐球菌感染。因此隐球菌性脑膜炎很难用X光、断层扫瞄来确诊。

5.  组织活体切片

利用HE stain、wright's stain、periodic acid-Schiff (PAS) 、Mayer’s mucicarmine stain直接找出隐球菌。隐球菌荚膜外围围有巨噬细胞、巨细胞、浆细胞、淋巴球细胞等。

六、预防

对人和动物而言，含菌的鸽粪是主要感染来源，防止鸽子和其排泄物对四周环境的污染，鸽舍用强碱消毒污染，保持清洁卫生，并谨慎处理鸽子的排泄物。

参考文献

1.      Coker RJ et al: Treatment of cryptococcosis with liposomal amphotericin B (AmBisome) in 23 patients with AIDS. AIDS 1993;7:829-34.

2.      Ven der Horse CM. et al: Treatment of cryptococcal meningitis associated with the acquired immunodeficiency syndrome. N Engl J Med 1997;337:15-21.

3.      Ronaldo R, Adrelirio J: Clnical epidemiological study of 171 cases of cryptococcosis. Clin Infect Dis 1994; 18: 369-80.

4.      Feigin RD, Cherry JD: Cryptococcosis. In: Pediatric Infectious Disease. 4th. ed. Philadelphia, W.B. Saunders. 1998: 2332-7.

5.      Michael S, Richard J, Robert A, et al: Practice guidelines for the management of cryptococcal disease. Clin Infect Dis 2000; 30: 710-8.

6.      Dismukes WE, Cloud E, Ga

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学习了，谢谢老师的分亨！

果尔

学习了，谢谢老师分享！

小白天使

新型隐球菌，不常提及的细菌。今天的新收获。谢谢老师！！！