急诊抗感染2016年度研究进展

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急诊抗感染2016年度研究进展
作者：佚名 来源：中华医学信息导报 日期：2017-01-01
导读
         近年来，感染医学在疫苗、抗菌药物以及急性感染处理等方面均取得了长足的进步，但脓毒症仍然是感染导致死亡的主要原因;随着对其概念的新认识及诊断标准的更新，传统急诊感染的理念有了很大变化，诸如源于危重病诊治脓毒症诊断的新标准是否优于过去沿用多年的标准，尤其是新标准是否适用于急诊感染患者这一特殊群体，均是急诊感染领域的热点。
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        近年来，感染医学在疫苗、抗菌药物以及急性感染处理等方面均取得了长足的进步，但脓毒症仍然是感染导致死亡的主要原因;随着对其概念的新认识及诊断标准的更新，传统急诊感染的理念有了很大变化，诸如源于危重病诊治脓毒症诊断的新标准是否优于过去沿用多年的标准，尤其是新标准是否适用于急诊感染患者这一特殊群体，均是急诊感染领域的热点。精准医学理念的传播，也赋予抗感染治疗新的内涵，“起始就精准”成为指导急诊感染患者诊治的新策略。在临床诊治方面，随着“急诊检验五项组合” 的提出，人们认识到C反应蛋白和降钙素原是急诊感染诊断的方向性指标，对初始抗菌药物的选择有一定的指导意义。在公共卫生领域，登革热疫苗已被世界卫生组织推荐，并在巴西和菲律宾等登革热流行地区开始接种。本文将对急诊抗感染领域2016年度的重要进展进行回顾。
一、急诊抗感染的精准理念
        近年来急诊抗感染治疗的理念几经变迁，由“起始就正确”“起始就准确”到“起始就精准”，其内涵已发生明显变化。“起始”是个时间纬度的概念，其内涵很丰富，它源于对“过去经历”的继承，如抗菌药物选择应考虑既往病史、用药史、月经史、过敏史等众多信息;是“将来发展” 的基础，如抗菌药物选择应考虑可能出现的不良反应，治疗无效时应再考虑选择下一种抗菌药物等。“精准”则是萃取浓缩化的、内涵为可位移的“质与量”，它不但强调抗菌药物种类和强度的选择(质与量)，还强调根据所谓“感染负荷”，即与感染相关的病情危重程度(位移)，来确定针对性的抗菌药物(质：细菌敏感与耐药)、合理治疗强度(量：药品级别与剂量)，患者病情、抗菌药物种类和抗菌强度三者构成三维“立体”的概念;故“起始就精准”是急诊抗感染的 “四维” 新理念。
二、脓毒症概念的新内涵
        在感染发生后， 促炎和抗炎介质的平衡可调节炎症发生和发展过程，包括黏附、趋化、吞噬入侵细菌、杀菌及吞噬损伤组织的碎片等。如果介质相互平衡且初始的感染损害被控制，内环境稳定将恢复，最终将是组织修复和愈合;当应答感染产生的促炎介质释放超过局部环境的界限而导致更广泛的反应时，脓毒症就会发生。当类似的过程发生在非感染性应答(如胰腺炎、创伤) 时，那么这个过程称为全身炎症反应综合征(SIRS)。
        最初的脓毒症(1991年) 定义是宿主对感染的全身炎症反应综合征;脓毒性休克定义为经充足补液后，仍持续存在脓毒血症性低血压。20 1 6年新的脓毒症定义为针对感染的宿主反应失调，导致危及生命的器官功能障碍;这一新定义强调了感染引发的宿主非稳态反应的重要性，超出感染本身的可能致死性。
        亦有学者将脓毒症(sepsis)概念解读为“恶性血管内炎症”：(1)所谓恶性，因为其不受控制、无法调节且呈自主性;(2)发生于血管内，因为血液播散的介质通常局限于细胞间隙内的“细胞-细胞”相互作用;(3)是炎症过程，因为脓毒性反应的所有特征为炎症反应的放大。目前尚不清楚通常呈局限性的免疫反应，为何传播到局部环境之外引起脓毒症;其原因很可能是多因素的，包括入侵微生物或其毒性产物的直接作用、大量促炎介质的释放和补体激活，以及一些个体可能存在遗传易感性。
三、脓毒症诊断新标准及争议
（1）Sepsis3.0新定义Sepsis定义
1.0版和2.0版分别于1992年和2001年相继发表，其中Sepsis1.0指在感染的基础上符合SIRS的2条及以上标准(即Sepsis=感染+SIRS≥2)，而Sepsis2.0则在Sepsis1.0的基础上再加上了21条诊断指标。Sepsis2.0过于复杂和不便，限制了其临床应用。由于脓毒症以SIRS为标准，其传统定义太过宽泛，特异性太低，且忽视了机体的抗炎反应和对于炎症的适应性反应，故于2015年基于大数据分析，发现以SIRS作为标准预测疑似Sepsis患者的不良预后[重症监护病房(ICU)住院≥3d或死亡]的分析中，SIRS的表现为0.77(1.0为完美)，而且约有35%的患者不存在2条及以上SIRS表现，故提出了以器官衰竭为核心的Sepsis3.0的诊断标准。Sepsis3.0是过去重症脓毒症的定义，即机体对于感染的失控反应所导致的可以威胁生命的器官衰竭，对于符合2条及以上SIRS标准但未出现器官衰竭的感染患者将不被诊断为脓毒症。无论器官衰竭和感染孰先孰后，只要两者并存即可诊断为脓毒症。Sepsis3.0并从Sepsis2.0中的21条诊断指标中，筛选出预测Sepsis患者预后的最重要3个指标：呼吸频率、格拉斯哥昏迷评分(GCS)、收缩压。这3个指标命名为QuickSOFA(qSOFA)，即快速序贯性器官功能衰竭评分，建议当qSOFA评分≥2时，可以认为患者出现器官衰竭，也就是说Sepsis3.0=感染+qSOFA≥2。
（2）Sepsis3.0用于急诊感染的争议
Sepsis3.0提出时，曾将qSOFA、SIRS、SOFA进行大数据分析，分析哪种指标能更精确地预测脓毒症患者预后，结果qSOFA优于其他两者，而且qSOFA是重症监护中非常容易获取的数据，故推荐采用qSOFA。但是部分学者认为急诊患者构成和ICU有明显区别，该标准可能不适用于急诊。最近有学者试图评估qSOFA对急诊脓毒症患者的预后是否优于SIRS;研究包括214例急诊拟诊脓毒症收入ICU的患者，有39例(18.2%)住院期间死亡，SIRS和qSOFA预测院内死亡的受试者工作特征曲线(ROC曲线)面积分别为0.65和0.66，差异无统计学意义。qSOFA大于2分对脓毒症院内死亡的预测的敏感性为89.7%，特异性只为27.4%，不受患病率影响的阳性似然比只为1.2，阴性似然比也只低至0.4;结论是SIRS和qSOFA在预测脓毒症院内病死率方面相近，采用ICU制定的Sepsis-3.0指南，对预后的预测价值相似，即未见明显提高预测准确率。故急诊患者的构成和ICU有明显差别，在急诊脓毒症的救治目标是诊断，避免漏诊最为重要，比较重视诊断指标的敏感性和阴性预测值;而ICU的脓毒症是经过急诊筛选后的患者，本身患病率就很高，其救治目标是治疗，比较重视诊断指标的特异性和阳性预测值。
四、皮质醇在感染性休克的应用
        感染性休克期间皮质醇生成减少被称作“功能性”肾上腺皮质功能减退症、“相对性”肾上腺皮质功能减退症或“危重病相关皮质类固醇不足”，其诊断标准尚未达成共识。但目前多数学者对于不伴休克的感染患者，或感染性休克不太严重的患者(定义为经液体复苏和升压药物治疗，恢复了血流动力学稳定性的患者)，使用皮质类固醇治疗似乎没有获益。一些研究还提示皮质类固醇治疗最可能对严重感染性休克[定义为尽管进行了充分的液体复苏和血管加压药治疗，收缩压仍<90mm Hg(1mmHg=0.133 kPa)持续1h以上]患者有益;并认为促肾上腺皮质激素(ACTH)刺激试验不能始终识别出会获益于皮质类固醇治疗的感染性休克患者。如再考虑到现有血浆皮质醇测定的不可靠性，说明ACTH刺激试验在区分应答者与非应答者方面没有临床益处。故目前只建议对严重感染性休克成人患者静脉给予皮质类固醇治疗(氢化可的松200~300 mg/d)。
五、感染性急性肾损伤的新疗法
        临床研究已认识到决定重症感染的预后有多个因素，但急性肾损伤( A K I )是其最重要的影响因素。传统的预防和治疗方法包括液体管理、血管活性药物、抗感染药物选择和血液净化疗法等。近来一些新的治疗策略不断涌现，其中主要有：(1)碱性磷酸酶，确切机制尚不清楚，推测可能与内毒素去磷酸化和减轻炎症反应过程有关。(2)促红细胞生成素，其机制可能通过减少细胞凋亡;但是大剂量可造成血管收缩和增加血栓形成的风险，近来一些新的剂型对血液系统无影响。(3)亚甲基蓝，具有清除一氧化氮(NO)和抑制一氧化氮合酶的作用，在炎性状态前期，NO产生增加与近端肾小管损伤相关;在荷兰的小样本研究表明，短期的亚甲基蓝注射伴有N O 的产生减少和尿中排泄的肾小管损伤标志物减少。(4)细胞因子途径，过去的研究多局限在通过抑制单一的炎症细胞因子，如抗肿瘤坏死因子- α、白介素- 1 和T o l l 样受体-4等，未能取得明显疗效，近来采用同时抑制双因子的策略，如同时抑制白介素-1 和白介素-18，在动物实验中证明对脓毒症相关A K I 有一定的效果;可溶性血栓调节蛋白是继活化蛋白C后针对感染后凝血异常的又一药物，认为可预防局部血栓形成。(5)免疫调节途径，如1，25二羟胆钙化醇，可上调内源性抗菌多肽类物质;其次，脑肠肽是一种神经肽，通过抑制炎性细胞因子，尤其是抑制肾脏的肿瘤坏死因子-α，对肾脏有保护作用，它可能是预防内毒素血症诱导AKI 的最有希望的方法。
六、急诊感染诊治的新技术
（1）急诊检验的方向性指标
        近来为满足大多数急危重症的最初鉴别诊断的需要，尤其采用床边检测(PO C T )快速检测，能迅速确定鉴别诊断方向，应运而生的是基于Bayes 定理的临床诊治“方向性”检验指标——急诊检验5项组合，即血液中C 反应蛋白、降钙素原、D 二聚体、肌钙蛋白和脑钠素，并认为联合监测这5 项指标对确定急诊诊治方向具有重要指导价值。根据B a ye s 定理，当患病率一定时，诊断试验的敏感性越高，则阴性预测值越高。这5 项诊断指标为高敏感性的，常用来除外某些疾病的诊断，而不是肯定疾病的诊断，即用来判断急诊诊断方向。其中的感染相关指标，如C 反应蛋白阴性，可基本除外炎症反应;降钙素原如正常，脓毒症的可能性则很低;这两项诊断指标并结合血常规白细胞结果，对判断感染原类型也有指导意义;在疑似感染的患者中，降钙素原不高倾向于排除细菌感染; C 反应蛋白明显增高的同时，伴降钙素原的明显增高，倾向于革兰阴性杆菌感染; C 反应蛋白明显增高的同时，伴降钙素原有所增高，倾向于革兰阳性球菌感染;白细胞不太高、C 反应蛋白明显增高，降钙素原不高，倾向于非感染性炎性疾病;白细胞明显升高、C 反应蛋白明显增高，降钙素原不高，倾向于特异性感染;白细胞和C 反应蛋白增高不明显，降钙素原正常，倾向于病毒感染。当然，在其临床应用中还需考虑诊断时间窗和检测方法的问题，如PO C T 检测方法多为胶体金比色法，定量测定方法主要有双抗夹心免疫化学发光法、放射免疫学分析法和透射免疫浊度法，需注意这些方法的准确度存在明显差异。
（2）低剂量CT的应用
        有学者对急诊科急性下呼吸道感染老年患者，进行低剂量CT 检查，发现常规胸部X线阴性患者，再进行低剂量CT检查，可发现弥漫性气管壁增厚、磨玻璃影、小叶中央结节和相关肺叶纹理增粗等征象，提示低剂量CT检查有益于急性下呼吸道感染的高危老年患者。
（3）聚维酮碘预防伤口感染
        长期以来聚维酮碘用于预防伤口感染，但近来在美国两所教学医院急诊科进行的一项单盲、随机、对照试验，评估了此疗法的有效性。4 4 4例患者入选此研究，结果表明采用聚维酮碘用于预防创伤伤口感染，并不能降低伤口感染率。
（4）原蛋白转化酶FURIN诊断感染
        在急诊疑似感染的诊断中，一些生化标志物的改变对其诊断和治疗有重要价值。原蛋白转化酶FURIN可在免疫细胞激活后明显上调，通过激活抗原和清除病原菌促进炎症反应，并被认为是一种重要的炎症标志物，尤其在自身免疫相关的炎症诊断中有重要意义。但近来有研究表明，原蛋白转化酶FURIN的水平似乎和感染的严重程度无明显关系。
（5）sPLA2-ⅡA诊断脓毒症
        如何早期区分脓毒症和细菌感染是急诊感染的重要课题。中性粒细胞表面CD64作为感染性疾病良好的诊断指标，在临床上具有广泛的应用前景，当机体患感染性疾病时，CD64表达迅速升高。近来研究发现Ⅱ组分泌性磷脂酶A2(sPLA2-ⅡA)诊断脓毒症的能力优于中性粒细胞表面CD64;受试者工作曲线分析显示sPLA2-ⅡA诊断的曲线下面积为0.93，高于中性粒细胞表面CD64的0.88，sPLA2-ⅡA最佳诊断界值为2.13μg/L(敏感性为91%，特异性为78%)，CD64最佳诊断界值为45抗原结合细胞(abc)(敏感性81%，特异性89%)。在诊断细菌感染方面，受试者工作曲线分析显示sPLA2-ⅡA诊断的曲线下面积为0.97，高于中性粒细胞表面CD64的0.95，sPLA2-ⅡA最佳诊断界值为5.63μg/L(敏感性94%，特异性94%)，CD64最佳诊断界值为46abc(敏感性94%，特异性83%);提示sPLA2-ⅡA可能是识别脓毒症和诊断细菌感染的良好指标，两者结合使用，对急诊感染的诊治有重要意义。
七、急诊感染的未来趋势
（1）急诊感染优先病原学诊断
        在临床上对于任何一种疾病，有效治疗的前提都是正确诊断，诊断是临床诊治中最核心的内容。对于感染性疾病，病原学诊断显得更为重要，包括病毒性肝炎、人类免疫缺陷病毒感染、细菌性感染、真菌性感染、寄生虫感染等，没有病原学诊断均不能确诊;故急诊病原学诊断仍是人们关注的重点之一。
（2）急诊感染诊治需多学科协作
        近来有学者对急诊感染患者开始抗菌治疗的影响因素进行了研究，发现造成治疗延迟的影响因素，除去医院规模等影响因素外，还与感染部位密切相关。急诊胃肠道感染患者较肺部感染患者开始抗菌治疗的时间存在显著延迟，这提示急诊感染的诊断与治疗需要在急诊就诊时，就应开始多学科协作诊治。例如对一位腹腔内急诊感染患者，不但需要内科医生的综合判断和治疗，还需要危重病专业、介入治疗专业、超声医学专业、药理学专业、微生物检验专业，甚至外科医生参与的手术治疗。有时不做病灶的穿刺及引流，只用抗菌药物无法有效控制感染。第一时间将获取的标本送到微生物学实验室进行初步检验和进一步检查，将有助于了解致病微生物及耐药情况，以选择最优的药物和治疗方案。故首诊到急诊的感染性疾病患者，需要相关专业的医生进行多学科协作诊治。
（3）肠道菌群是急危重症感染控制新靶点
        人体被认为是集合了共生细菌的身份、功能和免疫力的超有机体，并时刻准备通过自身的先天或获得性免疫系统来清除入侵生物。近来的研究表明人的肠道微生物与机体的生长发育、肥胖、心脑血管疾病、癌症发生、免疫功能和情绪变化有关。许多不良的生活习惯和非遗传因素都会导致肠道微生物组的改变，从而导致许多疾病的发生和发展，而补充优质膳食纤维类非淀粉多糖，可重置肠道微生物组，有助于疾病的预防和治疗。人的“肠道”目前被誉为“第二大脑”，和人体的整体“健康” 状态密切联系。过去对急危重症患者肠道菌群改变多局限于菌谱的研究，实际上肠道菌群还可能影响危重病患者的免疫状态、神经内分泌情况及预后，故肠道菌群是今后急危重症研究的重要靶点。
        总之，脓毒症的早期识别仍然是急诊感染领域关注的重点，肠道菌群调整可能是急诊感染治疗的新靶点，加强急诊流程管理有可能进一步提高感染救治的成功率。