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肠道菌群——被遗忘的器官
来源：大品种联盟 2016-12-13 2007年底，美国国立卫生研究院（NIH）宣布将投入1亿1500万美元正式启动酝酿了两年之久的“人类微生物组计划”。经过10年的发展，人类有关微生物组的研究取得了突破性进展。
2013年12月，“肠道菌群与人体健康关系的研究”被列入Science杂志报道的十大科学进展，肠道菌群已经成为近年来研究的最热门领域之一。肠道微生物作为数量庞大、种类繁多的微小生命体对人类健康具有重要意义，大量研究表明肠道菌群与肥胖、糖尿病、肝脏疾病、心脑血管疾病、肠易激综合征、炎症性肠病、慢性肾病、艾滋病、过敏性湿疹、消化道癌症、自闭症、抑郁症及老年痴呆等精神性疾病相关，已经成为一系列代谢性疾病防控的新方向。下面就肠道菌群的分布、分类、功能与疾病关系等方面进行介绍。
1肠道菌群的形成与分布
有关肠道菌群的初始定植有两种观点：观点一，大家普遍认为胎儿在母体子宫内时，肠道处于无菌状态，分娩时胎儿经过母体产道，接触母体粪便、医院环境，形成了人类肠道菌群的初期定植。观点二，胎儿在子宫内可以接受母体的菌群。2008年，西班牙的科学家Rodr ？？guez等在21例健康新生儿的胎粪中检测到细菌，推测胎儿在子宫时可以接受母体肠道菌群的定植，并在小鼠身上做了验证。2011年，日本的学者Makino等证实双歧杆菌长型亚种能够从母体转移到新生儿肠道。2012年，日本的科学家Mikami等同样证明新生儿肠道的双歧杆菌来自于母体。所以，子宫内是否有细菌仍不确定，需要严格的实验设计确证。正常分娩的新生儿肠道菌群几乎完全来自于母体，刨宫产的新生儿肠道内会定植一部分医院环境中的细菌。新生儿出生2小时后，肠道菌群迅速增殖，4-6个月时达到成年人的水平。肠道菌群随着人年龄的增长、饮食结构的丰富，其多样性不断增加。1岁以后肠道菌群的种类趋于稳定，健康人整个成年期都保持稳定，进入老年后，双歧杆菌的数量显着下降，梭杆菌、拟杆菌数量增多。
微生物主要分布在机体与外界相通的腔道内，如呼吸道、消化道、泌尿生殖道以及体表，形成了四个微生态系统。其中胃肠道细菌的种类繁多、数目巨大，占机体微生物总量的78%。健康成人肠道内的微生物总量大约1-1.5kg，有1000多种，数量高达1014个，相比于正常人体自身细胞数量1013个，肠道微生物的数量是人类细胞数的10倍，而且编码基因数目超过人体自身基因数目的100倍，是控制人类健康的“第二基因组”。人体每天排出粪便干重的1/3由细菌组成，大多数为肠道细菌。数量如此庞大的肠道微生物与宿主经过长期协同进化，已经成为宿主不可分割的一部分，对维持机体健康平衡发挥着重要作用。由于人体胃肠道内的生理状态不同，菌群的种类、分布存在一定差异。横向来说，上消化道内细菌数量约为102-104 CFU/mL；回肠内细菌数量约为106-1012 CFU/mL；远端结肠内细菌数量最多，约为1010-1012 CFU/mL。纵向来说，菌群形成三个生物层：最深层是膜菌群，菌群紧贴粘膜表面并与粘膜上皮细胞粘连，主要为双歧杆菌和乳酸杆菌，为肠道共生菌，对身体有益无害；中层为消化链球菌、粪杆菌、韦荣球菌和优杆菌等厌氧菌；表层为腔菌群，可在肠腔内游动，主要为大肠杆菌、肠球菌等需氧和兼性需氧菌。
2肠道菌群的分类
人类的肠道菌群按照不同的分类方法可以分成不同的类别：
①依据自然属性分类。肠道菌群已经鉴定出细菌的9个门，包括：厚壁菌门、拟杆菌门、变形菌门、放线菌门、疣微球菌门、梭杆菌门、蓝藻菌门、螺旋体门、VadinBE97门。其中98%的肠道菌可以归属为前四类，厚壁菌门（64%）、拟杆菌门（28%）、变形菌门（8%）和放线菌门(3%)。
②依据与宿主的关系分类。肠道菌群可分为共生菌、条件致病菌和致病菌。共生菌是长期寄居在肠道内组成相对稳定的微生物，占据肠道细菌数量的99%，在进化过程中通过个体适应和自然选择形成，与宿主相互依存、相互制约，是机体不可分割的一部分，对机体有益无害。条件致病菌，顾名思义，是在一定条件下能够导致疾病的细菌。这类细菌在肠道内比较少，通常由于大量共生菌的存在，条件致病菌并不容易大量繁殖以致对人体造成危害，常见的条件致病菌是肠球菌和肠杆菌。致病菌对人体有害无益，可以诱发疾病。致病菌一般不常驻在肠道内，从外界摄入后可以在肠道内大量繁殖，导致疾病的发生。常见的致病菌有沙门菌和致病性大肠埃希菌等。
③依据对氧气的需求。肠道菌群可以分为专性厌氧菌、兼性厌氧菌和需氧菌。肠道菌群以厌氧菌居多，共生菌一般都是专性厌氧菌。
3肠道菌群的功能
肠道菌群作为机体不可分割的“器官”，对宿主的生理活动有很大影响，其作用主要表现在以下几个方面。
3.1 生物屏障作用
肠道内壁是人体与外界环境接触面积最大的区域，肠道菌群在肠道中形成重要的生物屏障，维护肠道生态平衡，抵御外来致病菌的侵害。主要通过占位性保护、营养竞争和产生抗菌物质来发挥生物屏障作用。肠道菌群与肠粘膜上皮细胞紧密结合，形成膜菌群，阻碍致病菌与肠粘膜的接触，起到占位性保护的作用；肠道菌群尤其是共生菌能够竞争营养供给，与宿主共同消耗营养来源，防止不需要的营养物质过度产生；肠道菌群还可以产生抑菌物质来抑制有害菌的生长。同时，肠道微生物不断刺激胃肠粘膜分泌粘液素，以保持肠道的润滑。
3.2 促消化、营养吸收作用
肠道菌群可以分泌一系列的酶来协助人类消化植物中的纤维素和半纤维素类多糖，为机体提供能量。肠道菌群通过发酵作用还能产生短链脂肪酸和多种维生素供机体利用，如维生素B族、K族、生物素、尼克酸和叶酸等。肠道菌群具有生物固氮作用，利用蛋白质残渣合成必需氨基酸，如天冬门氨酸、苯丙氨酸、缬氨酸和苏氨酸等，并参与糖类和蛋白质的代谢，同时还能促进铁、镁、锌等矿物元素的吸收。肠道菌群可以促进亚油酸吸收、胆酸脱羟基和脱饱和、胆固醇向类固醇转化等。
3.3 免疫作用
肠道粘膜淋巴组织是人类重要的免疫细胞群，其所含免疫活性细胞数量占人体免疫细胞总数的70%左右，与呼吸道、泌尿生殖道等粘膜下组织中的免疫细胞共同组成粘膜相关淋巴组织（MALT），主要功能是将外来有害菌的抗原经过处理后，呈递给免疫活性细胞（T、B细胞），激发免疫应答，其中最重要的保护性应答产物是分泌性IgA。肠道菌群对宿主免疫系统的发育起到了关键作用，可刺激机体在肠道形成更多的淋巴组织，并提高免疫球蛋白在血浆和粘膜中的水平，使免疫系统处于一种适度的活跃状态，对入侵体内的病原菌保持有效的免疫作用。
无菌动物的淋巴系统、抗体形成等发育不良，体液免疫和细胞免疫功能都低于普通动物。无菌动物进行肠道菌群移植后，其免疫系统的发育明显好转。
3.4 生长、发育和老化
肠道菌群的组成随着年龄的增长而发生变化。健康婴儿中，双歧杆菌占肠道菌群数量的98%，主要为婴儿双歧杆菌；健康成年中，双歧杆菌数量减少，种类也转变为青春双歧杆菌；进入老年后，双歧杆菌数量进一步减少，甚至检测不到，而梭菌、芽孢杆菌类增多，生成硫化氢和吲哚，肠道腐败过程加快，有害物质被吸收后又加速老化过程。
3.5 抗肿瘤作用
双歧杆菌是肠道菌群中的主力军，具有显着的抗癌作用，能够直接或间接清除致癌物质，使致癌物质失活；抑制肠道内腐败菌产生的致癌酶；降低肠道pH值，促进肠道蠕动，缩短致癌物质与肠道接触时间，促进致癌物质的排放。
4肠道菌群与人类健康
肠道菌群对于健康的意义已经毋庸赘述，近些年，Nature杂志发表了一系列关于肠道菌群与人类健康的研究论文。2016年，Christoph A Thaiss等发现给予节食减重的小鼠高脂饮食后，促进了更快的体重反弹和代谢失常；将此类菌群移植到无菌小鼠并给予高脂饮食时，与移植正常菌群的小鼠相比体重增加更快。通过菌群特征的研究发现，节食后菌群促进了黄铜类水平降低和能量消耗减少，该研究在一定程度上解释了节食减肥为何容易引起更大的体重反弹。肠杆菌科属于革兰氏阴性菌，包括共生菌和条件致病菌，健康人中肠杆菌数量不超过1%，而在炎性肠道中增加。2016年，Martina Sassone-Crosi等研究发现有益菌EcN可以分泌具有抗菌活性的蛋白microcin，该蛋白可以抑制炎症肠道中肠杆菌的扩增，使炎症程度减轻。2016年，Helle KroghPedersen等研究了277个非糖尿病丹麦人的血清代谢组，发现胰岛素抵抗个体中，支链氨基酸增加。copri普氏菌和普通拟杆菌是推动支链氨基酸生物合成和胰岛素抵抗的主要细菌，提示该两种细菌可以影响宿主的血清代谢组和胰岛素敏感性，可以作为新药研发的靶点。2016年，Kenya Honda等发表综述阐释肠道菌群和获得性免疫的关系，粘膜的T、B细胞具有区位特异性的表型和功能，它们抑制对无害抗原的响应，加强肠道粘膜屏障功能，维持免疫稳态，而肠道菌群的失衡会通过T细胞活化触发多种免疫疾病；肠道菌群和与宿主相互影响相互制约，依据其相互作用可以协助确定炎症性疾病的治疗靶点，并促进肿瘤免疫疗法的效率。2016年，Justin LSonnenburg等发表综述阐释肠道菌群是饮食影响宿主代谢状态的调节因子，并通过建立相关因果关系以探索个体化营养等干预疗法的前景。2016年，ChristinaTobin Kahrstrom等发表综述阐释人类健康与肠道菌群的关系，概述基础生物学的研究进展和临床应用的发展。2016年，Kenn Gerdes等研究表明持留菌（抗生素敏感型细菌转变为生长缓慢或休眠的状态获得抗生素耐受性）可能利用一种能量依赖型外排泵蛋白TolC将抗生素泵出，从而在抗生素的处理下存活率逐渐增加，提示持留菌可能与复发及慢性感染性疾病有关。2016年，Andreas JBaumler等发表综述阐释肠道菌群与致病菌的相互作用：致病菌能利用来源于菌群的碳和氮，能调节促进自身生长和毒性的信号。通过炎症反应，致病菌能改变肠道环境，利用特殊的呼吸系统和金属利用机制推动病原体扩张。此外，抗生素对菌群有重要影响，可能改变人体营养结构或导致病原体扩张。2016年，MichaelEisenstein系统阐释了肠易激综合征中，肠道菌群和大脑的关系。2016年，Hilary PBrowne等基于大规模的全基因组测序、表型分析和计算机模拟，实现目标表型培养新方法：从健康人肠道分离并纯化培养137种菌，分属于新的科属种。揭示肠道菌群中50-60%的属会生成孢子；该方法让肠道菌群表型分析变成可能，从而打破了肠道菌群很难被培养的认识。2016年，SethRakoff-Nahoum 等阐释了肠道菌群之间内部合作的进化，多型拟杆菌在食物多糖中生长时只有有限的合作，而肠道共生的卵形拟杆菌在多糖中生长时，存在着一种专业的交互共生酶系统，其胞外消化菊粉后的产物可供普通拟杆菌利用。2016年，Derrick MChu等综述了营养不良儿童肠道菌群的研究，提示肠道菌群可以矫正儿童的营养不良。2016年，Erica DSonnenburg等发现低碳水化合物（MAC）的饮食可以降低小鼠肠道菌群的多样性，高MAC饮食可以恢复菌群多样性，但是低MAC饮食造成的小鼠后代肠道菌群多样性降低不能够通过高MAC饮食恢复，可以通过高MAC饮食与粪便移植恢复。2016年，Peter等科学家呼吁要明智的使用抗生素，解决抗生素耐药性的问题需要全球行动。抗生素应用于现代医学已有70多年的历史，其作用在逐渐减弱。新型抗菌药物在短时间内不可能被广泛普及，细菌、病毒等不断的进化对新型抗生素产生耐药性，许多敏感性微生物由于抗生素的使用而消失。2015年，Dachuan Zhang等研究表明，肠道菌群通过TLR及MyD88信号通路介导中性粒细胞的衰老；清除肠道菌群导致循环中的衰老中性粒细胞显着减少，并增加了炎症相关的器官损伤。2014年，Manon DSchulz等在K-ras小鼠身上证明，高脂饮食可以促进小肠肿瘤发生且与肥胖无关。2014年，Nan Qin等构建了肝硬化患者肠道菌群基因组，找到了66个代表细菌物种的MGS，其中28个在患者组中富集，38个在健康组中富集，并根据15各基因标记物定义了肝硬化病人区别指数。2012年，Junjie Qin等利用宏基因组相关研究的方法，对345个中国人的肠道菌群DNA进行了深度鸟枪测序，发现了60000个与二型糖尿病相关的标记物，作者根据标记物的丰度和分类对宏基因组模式进行归纳提炼，最终确定了可用于二型糖尿病分类的23个肠道生物标记物。2012年，CatherineLozupone等系统综述了肠道菌群的多样性、稳定性和恢复力，有助于靶向肠道菌群的疗法设计。2011年，Andrew LKau等利用宏基因组学和无菌动物，阐释了饮食、营养、肠道菌群和宿主免疫系统之间的关系，说明肠道菌群与人类健康息息相关。2011年，ManimozhiyanArumugan等通过来自4个国家22个粪菌养的宏基因组分析，发现了三个特征集群，称为肠型。肠型由菌种组决定，与宿主BMI、年龄、国家等因素无关。2011年，Zeneng Wang等通过小鼠实验研究发现肠道菌群代谢卵磷脂（代谢物胆碱、甜菜碱和氧化三甲胺）可预测心血管疾病。2010年，Junjie Qin等利用lllumina测序仪，分析鉴定了124个欧洲人的粪便标本中的330万个不重复的微生物基因，是人类基因数的150倍，包含了大多数人类的肠道菌群基因，并且在人类中共有，同时对肠道宏基因组和肠细菌基因组进行了功能性分析。
2016年5月，美国白宫科学和技术政策办公室（OSTP）与联邦机构、私营基金管理机构一同宣布启动“国家微生物组计划”，计划两年内投入5.21亿美元用于该项研究。随着微生物组研究中里程碑性事件的发生，全球范围的参与浪潮不断涌现，未来将是微生物组的时代。近年来，我国科学家积极参与国际人类微生物组的各种合作研究，并在开展人类元基因组研究中充分发挥中医药的特色与优势。改变一个人的基因是困难的，但是改变生活在人体内的微生物组是相对容易的。中药一向以多成分多靶点的作用机理着称，而肠道菌群是理想的中药作用靶点。此外，中医药中许多中药都很有可能是通过改变肠道菌群的结构和代谢来发挥作用的，中医药在人类微生物组研究中无疑将会扮演重要角色，并将在肠道菌群研究方面表现出更加广阔的前景。 |
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发表于 2016-12-15 06:20
发表于 2016-12-15 08:30