坏死性肠炎引发肺部炎症的分子机制

深海蛟龙

坏死性小肠结肠炎（NEC）是高发于新生儿的致死性肠道疾病。随着疾病的恶化，会有严重的肺部炎症的出现。针对NEC介导的肺炎的发生机制，来自约翰霍普金斯大学的David J. Hackam课题组进行了深入研究，发现NEC引发的肺部炎症依赖于局部的TLR4信号，且肠道微生物分泌的HMGB1是引发肺脏炎症反应的关键配体物质，HMGB1能够促进肺脏中性粒细胞的分泌以及CXCL5的释放，从而引发炎症反应，通过人为抑制CXCL5的活性，能够降低NEC引发的肺部感染，相关结果发表在最近一期的《Journal of Immunology》杂志上。

此前研究发现，肠炎的发生依赖于肠道表皮细胞表面TLR4的激活，而且，新生儿肠道表皮细胞中TLR4的表达量也明显高于成年个体。另外，TLR4的激活还能够影响Notch信号通路以及肠道干细胞的分化。因此，有假设认为，新生儿肠道中的微生物与TLR4相互作用导致黏膜损伤的发生。同理，肺部表皮细胞TLR4也可能参与了NEC介导的肺部炎症的发生。但是由于没有肺部表皮细胞TLR4缺失型小鼠，这一假设仍得不到验证。

首先，作者比较了正常人与NEC患者的结肠以及肺部样本，通过免疫组化染色，作者发现患者的肠道以及肺部都有明显的炎症反应，相应的，小鼠的样品中也发现了相似的表型。进一步，通过RT-PCR的方法，作者发现患者及患病小鼠样本中IL-8，iNOS的表达量都有明显的增高。另一方面，作者发现患者以及患病小鼠的肠道及肺脏样本中TLR-4的表达量也比对照组要高。这些结果表明，人或小鼠中NEC的发病都伴随着肺部的炎症损伤的出现。

之后，作者构建了肠道表皮细胞（IEC）特异性缺失TLR4的小鼠（M1）、仅仅在肠道表皮细胞表达TLR4的小鼠（M2）以及肺脏表皮细胞特异性缺失TLR4的小鼠（M3）。通过NEC诱导试验，作者发现M1小鼠对于NEC的诱导较为耐受，而M2小鼠出现了严重的肠道以及肺脏的炎症反应。有意思的是，M3小鼠虽然也有明显的肠道炎症反应，但其肺脏却表现正常，没有发炎的症状。这说明NEC引发的肺部炎症依赖于局部的TLR4信号。

进一步，作者发现小鼠肠道微生物分泌的HMGB1是引发肺脏炎症反应的关键配体物质。HMGB1能够促进肺脏中性粒细胞的分泌以及CXCL5的释放，从而引发炎症反应。最后，作者通过人为抑制CXCL5的活性，能够降低NEC引发的肺部感染。

信息来源：中国微生物信息网

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坏死性小肠结肠炎（NEC）也是高发于我院新生儿的致死性肠道疾病。