谨慎布局 合理用“兵”——不合理使用将导致H1N1流感对奥司他韦耐药

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疫苗、抗病毒药物和个人防护措施是流感防控的主要手段。目前，甲型H1N1流感仍在蔓延，而针对性疫苗尚未面世且效力如何仍未可知。随着全球人口加速流动，社区等小范围的隔离分治亦似乎很难在全球范围应用。

    各国指南均将抗病毒药物列为防治流感的重要手段之一。在这一共识的基础上，越来越多的人开始思考，在备选药物非常有限的情况下，如何应用才能获得更高、更持久的效益？

    背景

    在瑞士联邦卫生局证实5名从墨西哥归来的瑞士人均出现流感样症状1天后，2009年4月28日，瑞士圣加朗（St Gallen）州医院感染病科主任韦尔纳扎（Vernazza）医师在接受采访时谈到，奥司他韦和扎那米韦是抗击甲型H1N1病毒感染的基本工具，但必须小心使用。不恰当的应用将可能导致极快耐药的发生，抗病毒药物不应作为全体人群的一般预防用药。

    2009年5月12日，世界卫生组织（WHO）全球流感规划医疗官员及WHO应对H1N1流感暴发临床工作组组长仁木信道（Nikki Shindo）博士在新闻发布会上提到，WHO正在制定针对新型甲型H1N1流感的抗病毒治疗临床管理指南，新指南将强调“大多数患者将不必住院或接受抗病毒治疗”。

    2009年5月13日新华网报道，中国疾控中心（CDC）流行病学首席专家曾光指出，健康人群使用抗病毒药物会加速病毒耐药。

    关注 本次流感病毒是否会出现耐药？

    2009年5月5日，WHO在回答新型H1N1流感抗病毒治疗问题时提到，根据对墨西哥和美国患者中分离病毒的分析，新型H1N1流感病毒对神经氨酸酶抑制剂敏感，但存在逐渐发生耐药的可能。

    由于甲型流感病毒为节段性RNA病毒，突变发生率很高。任何抗病毒压力（如抗病毒药物的广泛使用）将不可避免地引发病毒突变，淘汰敏感毒株，使耐药毒株逐渐成为优势毒株并传播，最终导致病毒耐药率不断升高。

    目前，新型H1N1流感依然蔓延，而可用的抗病毒药物却极其有限，似乎是时候考虑如何更合理地应用抗流感病毒药物，比如仅限于有危及生命的并发症和感染患者才可应用抗病毒药物等更好的药物应用规划。

    图 在季节性流感中，耐奥司他韦甲型H1N1病毒感染患病率（2008年7月1日）（图片源自WHO）

    历史 甲型流感病毒耐药并不鲜见

    目前，仅有两类抗病毒药物获准在美国上市，即M2离子通道抑制剂（金刚烷胺和金刚乙胺）和神经氨酸酶抑制剂（奥司他韦和扎那米韦）。

    资料显示，在起始治疗2～3天后，甲型流感病毒即可对金刚烷胺和金刚乙胺产生耐药。在经金刚烷胺治疗的患者中，耐药发生率达30%～80%。研究提示，耐药毒株可由患者传递给其密切接触者，并可导致药物预防失败。自2003年以来，耐M2离子通道抑制剂的甲型流感病毒在世界范围内广泛出现，神经氨酸酶抑制剂似乎成为唯一可用来预防或治疗甲型流感病毒感染的药物。

    然而，2008年12月12日，美国CDC对2007-2008年流感季节的调查资料显示，在全球范围内，首次出现耐奥司他韦甲型H1N1流感病毒显著增加的情况（上图）。来自美国CDC的达拉恩（Dharan）医师认为，根据早期监测资料，在2008-2009年甲型H1N1流感病毒对奥司他韦耐药发生率可能更高。

    文献 广泛用药可能促发病毒耐药

    2007年，《公共科学图书馆·医学》[PLoS Medicine 2007 4(1):e15]杂志发表了一篇文献。该研究以流感大流行为背景，以对抗病毒药物敏感和耐药的两类流感病毒为研究对象，应用房室模型对病毒的传播情况进行了研究。

    结果提示，在接受抗病毒治疗或预防的人群中，即使抗病毒干预导致可传播耐药毒株的发生率分别低至1/5万和1/50万，那么广泛使用抗病毒药物也可能显著促发耐药毒株在人群中传播。而抗病毒药物控制流感大流行的益处将可能被耐药毒株消弱，导致流感发病率升高。

    鉴于可传播的、致病性耐药毒株可能出现，作者建议应对抗病毒药物的使用持谨慎态度。

    声音 抗病毒药物应主要用于高危病例

    仁木信道博士说，单纯支持治疗（如解热药和水化）对大多数病例已经“足够”，其他支持治疗还包括吸氧和抗生素。由于有诱发雷尔氏综合征（Reye's syndrome，一种罕见而严重的流感并发症，可导致脑部和肝脏病变、甚至死亡，水杨酸类药物可能诱发该病——编者注）的风险，新指南将禁用阿司匹林退热。

    WHO和美国CDC建议，除高危人群外，不应过度使用抗病毒药物。

    尽管目前资料还不足以确定新型甲型H1N1流感的确切高危人群，但美国CDC网站上指出，具有发生季节性流感并发症的高危人群应该也是新型甲型H1N1流感并发症的高危人群，主要包括以下几种。

    1. ＜5岁儿童。其中，季节性流感所致严重并发症者在＜2岁儿童中最常见。

    2. ≥65岁成年人。

    3. 有以下情况者：① 慢性肺部疾病（包括哮喘）、心血管疾病（高血压除外）、肾脏病、肝脏病、血液系统疾病（包括镰刀形红细胞病）、神经系统疾病、神经肌肉或代谢异常（包括糖尿病）；② 免疫抑制，包括药物所致或人免疫缺陷病毒（HIV）感染；③ 孕妇；④ 接受长期阿司匹林治疗且年龄＜19岁者；⑤ 疗养院及其他慢性疗养机构居住者。

    结语 H1N1毒力与防治策略的博弈

    目前，虽然奥司他韦对大多数患者依然有效、神经氨酸酶抑制剂仍是对抗病毒的一柄利器，但必须要警惕药物对耐药毒株的优势选择作用，或药物暴露可能导致的病毒自发突变。

    未来流感流行将是一场病毒毒力与有效防治策略之间的博弈。何时使用、如何使用、对谁使用抗病毒药物将可能成为影响最终结局的一个重要方面。

    （ 张眉 ）
http://www.cmt.com.cn/article/090521/a090521a0101.htm

    在国内，如何合理使用抗流感病毒药物远远没有受到应有的重视！从目前的报道看，确诊就给抗病毒，不管是不是高危人群。改变现状，首先卫生部的诊疗方案应该更新，体现出高位人群才是抗病毒指征。
   这在方面控感人员如何推动抗流感药物合理使用？请大家讨论。

三把手

H1N1病毒可不能耐奥司他韦哟！