【中文版首发】多重耐药时代的抗菌药物策略（2016）（连载四）

感控雏鹰

                                     【中文版首发】多重耐药时代的抗菌药物策略（2016）  （连载四）
                                                                   2016-08-04 江苏省人民医院感控之窗
                                                         Antibiotic strategies in the era of multidrug resistance

                                                                         翻译：杨乐  孔晓明  张丽伟  郑  鹏
                                                                        校审： 张永祥 张卫红 罗璨 徐华娥

管理：患者分层和抗菌药物选择
     MDR革兰阴性杆菌给我们提出了一个很大的挑战，即我们如何才能在提高疗效和保护生态之间找到一个完美的平衡点。众所周知，抗菌药物治疗不及时会导致病人的死亡率显著提高，这就迫使医生们使用广谱的抗菌药物，足以覆盖大多数可能的病原体。与此同时，我们也认识到这种方式的附带后果：广谱抗菌药物的长期使用筛选出了耐药菌。
     影响抗菌药物选择的三个重要因素：患者自身特点，感染某种病原菌的危险因素以及疾病严重程度。从感染患者的人口学数据中可以看出，高龄及基础疾病会导致病人储备能力下降，因而死亡率升高。病人与医疗保健体系接触的特征，可影响初始抗菌药物治疗的覆盖范围。 先前的住院史（过去30天内有医院获得性感染的典型特征，或过去90天内有医疗照护相关感染的典型特征）增加了在医疗照护环境中感染耐药性病原体的风险。甚至是在门诊进行的侵入性操作也会增加多重耐药菌的定植风险，这种定植通常是发生多重耐药菌感染的前提条件。当地的微生物学数据对于预测耐药类型是极其重要的，这种耐药类型可能出现在引起临床感染的病原体中。但当地微生物学数据在医院内部不同病区之间存在有差异性，能够获得一个病区专有的微生物学数据是最佳的。我们必须认识到，病原菌的耐药性在一个特定环境中可以迅速发展，因而微生物数据的及时更新尤为重要。上一年的药敏数据可能对现在来说已滞后数月。早期的抗菌药物暴露史、对正常菌群清除的风险以及耐药菌筛选的识别尤为重要。对于抗菌药物治疗中“近期”的概念，在医学文献中虽然都提到了各种时间点，但90天之内是大家公认的一个时间。关于抗菌药物分级治疗的另一个重要因素是针对合适的细菌类型。如上所述，关于铜绿假单胞菌（P.  aeruginosa ）感染的危险因素分级已经包括在多个临床指南之中。根据需要覆盖的MDR病原菌不同，将患者进行分级，其中疾病的严重程度为最重要的影响因素。随着患者疾病加重，要求我们减少初始抗菌药物治疗出错的可能性，这时需要考虑使用能够覆盖多种细菌耐药模式的广谱抗菌药物。
     自从Jacoby/Munoz-Price以及Paterson /Bonomo的综述均提出将碳青霉烯类列为产ESBL菌引起的感染的用药选择，这类抗菌药物已经被认为是此类感染的一线用药。这一推荐受到另一个因素的影响，即产ESBL病原体往往对氟喹诺酮类和氨基糖甙类是耐药的，这些抗菌药物的耐药机制通常发生在相同的大质粒上，这些大质粒包含产ESBL的基因片段。与之矛盾的是，虽然碳青霉烯类是β-内酰胺药物，他们对ESBLs依然很稳定。最近，针对于西班牙发生的产ESBL菌引起的大规模感染暴发，调查者对六个已发表的前瞻性队列中，对由产ESBL大肠杆菌引起的血流感染的患者进行了事后分析。在这个试验中，对使用阿莫西林/克拉维酸合剂（AMC）或哌拉西林/三唑巴坦钠（PTZ）的患者与接受碳青霉烯类药物的患者间的死亡率及住院时长进行了比较。在这个分析中，2/3的病人感染源是泌尿道或胆道。结果表明，治疗产ESBL大肠杆菌（ESBL-producing E. coli）引起的血流感染患者，如果AMC和PTZ的体外药敏试验对该菌敏感，则它们是碳青霉烯类合适的替代品。然而，在这些药物用于严重感染的经验性治疗之前，需要考虑到产ESBL菌对β-内酰胺/β-内酰胺酶抑制剂合剂的体外敏感性的高度变异性。
    为进一步探究PTZ能否像碳青霉烯类药物，在治疗产ESBL细菌引起的菌血症时同样有效，研究者们对331名感染了产ESBL菌的菌血症患者进行了一项队列研究，比较了经验性（本项目中定义为在产ESBL菌感染确诊之前的抗菌药物治疗）使用PTZ和碳青霉烯类药物后，两组患者病死率的差异。结果显示，PTZ经验性治疗组患者的校正后死亡风险较碳青霉烯类药物经验性治疗组患者高1.9倍（95%置信区间1.07–3.45）。
    需要承认的是，PTZ在治疗产ESBL菌感染方面的疗效数据可能无法精确预测新型β-内酰胺酶抑制剂（如阿维巴坦或Relebactam）或新联合用药（如头孢吡普/他唑巴坦）在治疗这些感染时的作用。在一项针对于合并腹腔感染的成年住院患者进行的多国家、随机双盲的Ⅲ期临床试验中，头孢吡普/他唑巴坦联用甲硝唑的效果并不劣于美罗培南。在分离的病原菌中，产ESBL肠杆菌科细菌（ESBL- producing  Enterobacteriaceae）占到7.2%，这部分患者的临床治愈率分别为头孢吡普/他唑巴坦组95.8%，美罗培南组88.5%。另外一项针对患有下尿路复杂感染或肾盂肾炎的住院成年患者的随机试验也得到了类似的结果，其中产ESBL肠杆菌科细菌占到分离病原菌的7.6%。
    在最近的一项综述中，Harris等人提出在以下三种情况下，β-内酰胺类/β-内酰胺酶抑制剂可能比碳青霉烯类抗菌药物更适用于治疗产ESBL细菌引起的感染：1）泌尿道感染（包括合并有菌血症）；2）非尿路感染，分离菌株敏感且MIC值低；3）感染源已经得到有效的控制。
    在一项关于产ESBL细菌引起的单一细菌性菌血症的回顾性研究中，如果体外培养对头孢吡肟敏感则给予患者头孢吡肟，如不敏感则给予碳青霉烯类药物。接受头孢吡肟治疗的患者更可能导致治疗失败，生存分析结果也显示接受头孢吡肟治疗的患者生存率较低。基于以上结果，研究者认为在治疗由头孢吡肟敏感的产ESBL菌引起感染的患者时，经验性应用头孢吡肟的疗效不如碳青霉烯类药物。值得注意的是，在此研究中，头孢吡肟的敏感性折点≤8μg/ml，这可能会夸大了敏感率，而临床和实验室标准化研究所（CLSI）发布的≤2μg/ml的折点，以及抗菌药物药敏试验欧洲委员会（EUCAST）发布的≤1μg/ml的折点，则会导致较低的敏感率。
    在ICU面临的一个主要挑战是如何对于产碳青霉烯酶的细菌所造成的感染进行恰当的治疗。关于这种感染治疗的早期观察发现，单一治疗（如多粘菌素单药治疗）可能无法提供最佳疗效。在对15项研究和KPC引起感染后治疗的病例报告进行分析后发现，多粘菌素单药治疗的成功率仅为14%，而其联合治疗的成功率则高达73%。考虑到这种治疗失败的原因可能包括：多粘菌素未达到最佳剂量（可能的变量，例如严重疾病患者的肾清除率增强）、联合治疗时未产生相加或协同效应。早期的数据表明，若碳青霉烯类药物与其他有效抗菌药物联合使用，且对于敏感菌的MIC≤4mg/L，则碳青霉烯类药物可以作为治疗的选择。希腊开展的一项观察性研究中，纳入了产碳青霉烯酶肺炎克雷伯菌（carbapenemase-producing K. pneumoniae）感染的患者，给予碳青霉烯类与其他抗菌药物联合治疗后，结果显示，碳青霉烯对目标菌MIC≤8μg／ml组患者的死亡率为19.3%，而MIC＞8μg／ml组患者的死亡率为35.5%。从这项试验中可以看出接受单药治疗的患者比接受联合用药治疗的患者死亡率更高。接受含碳青霉烯类药物治疗方案的患者，死亡率最低。然而，最近一项包括了12个回顾性队列研究，两项前瞻性观察研究和两项随机对照试验的分析表明：多粘菌素单独使用和与碳青霉烯类药物联合使用，两组患者间死亡率没有差异。一些临床试验正在进一步评估这个问题（临床试验nct01732250和nct01597973）。直到这些数据可用之前，临床医生面临的主要挑战是解释现有的数据—其中大部分是观察或回顾性—并为治疗这些感染做出相应的临床决策。微生物的相关数据（包括特定碳青霉烯类抗菌药物的MIC）、给药时机、基于药代动力学/药效学治疗的有效性以及联合用药后发生相加或协同作用的可能性，将是这些分析中重要的考虑因素。

参考文献
Karam G, Chastre J, Wilcox M H,et al.Critical Care[J],2016,20(136):1-9.
未完待续。。。
责任编辑： 李占结
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谢谢老师的资料分享，学习了。