【中文版首发】多重耐药时代的抗菌药物策略（2016）（连载三）

感控雏鹰

                                    【中文版首发】多重耐药时代的抗菌药物策略（2016）（连载三）
                                                             2016-08-03 江苏省人民医院感控之窗
                                                  Antibiotic strategies in the era of multidrug resistance

                                                              翻译：杨乐  孔晓明  张丽伟  郑  鹏
                                                              校审： 张永祥 张卫红 罗璨 徐华娥

抗菌药物处方量和耐药性之间的联系
      大多时候，抗菌药物本身并不产生耐药性。抗菌药物产生耐药性的决定因素已在微生物基因组范围内流传了几千年，其存在远早于人类生产和使用抗菌药物。这是D’Costa等人通过严格认证而最终证实的。他们采用目标宏基因组分析，对来自3000年前的永冻土沉积物的古代DNA和编码β-内酰胺类、四环素类和糖肽类抗菌药物的耐药成分进行分析，结果发现与目前医疗护理相关感染细菌的基因非常类似。抗菌药物治疗过程中，耐药性细菌的出现和传播，基本是由小部分的天然耐药菌的药物筛选形成的，这种天然耐药存在于所有的微生物中。因为抗菌药物对敏感微生物的选择性压力，使得对抗菌药物具有天然耐药性的菌株转为优势生长。在ICU患者中，这种现象不仅发生在感染部位，同时也会发生在肠道菌群和其他共生菌群中。由于肠道拥有大量的细菌，可能会迅速促进耐药菌的产生。即使这些细菌本身不引起疾病，但是它们能通过直接交换DNA（通过接合或染色体外DNA质粒）传递这些耐药基因。最近的一项研究证实，ICU患者短期暴露于亚胺培南后，其体内携带耐亚胺培南的革兰阴性杆菌数量将显著增加。与对照组相比，接受1-3天亚胺培南治疗的患者，其产生耐亚胺培南的革兰阴性菌的风险要高5.9倍，接受更长时间治疗的患者其携带风险要增加到7.8倍。.
    在人类医学和兽医学中有很多研究表明，抗菌药物的消耗量和感染患者分离细菌株的耐药性具有相关性。最近几项研究也证实，在个体层面上抗菌药物的使用对选择耐药微生物的产生具有直接影响。比如，Malhotra-Kumar等通过一大组健康志愿者的随机双盲临床试验证实，大环内酯类药物暴露7天，将直接导致口腔链球菌群（oral streptococcal flora）的耐药株的出现。
     除了施加在敏感菌株上的选择性压力外，抗菌药物也可通过其他机制来影响耐药性，包括细胞膜抗菌药物的渗透障碍、外排、抗菌药物靶位的改变、耐药基因的水平转移。许多抗菌药物，即使在不能杀死敏感菌的较低浓度，也能诱导活性氧簇[reactive oxygen species (ROS)]形成，ROS能毁坏细菌的DNA，增加遗传变异。高突变克隆的选择是另一个不良后果，会增强耐药性的发展。
   医学文献多次证明，对铜绿假单胞菌(P. aeruginosa)有活性的抗菌药物对其耐药株有潜在筛选性。从这种耐药选择性的风险演变而来的是，基于是否存在铜绿假单胞菌为病原体，对感染进行分级治疗的概念，这已经成为多个临床指南关注的核心问题。
    目前有大量关于与多种抗菌药物使用相关的碳青霉烯酶暴发的报告。越来越多的医学文献认为，耐药性的产生不仅只与一种特定抗菌药物相关，早期的抗菌治疗和后续的产碳青霉烯酶菌的鉴定有很重要的关系。一项对102名患者进行了4年的病例对照研究指出，在多因素分析中，唯一与CRE独立相关的单因素是早期抗菌药物的累计使用量。希腊的一项为期26个月病例对照研究[96例ESBL-碳青霉烯类耐药的肺炎克雷伯菌(ESBL-carbapenem- resistant  K. pneumoniae)和55例ESBL-碳青霉烯类敏感的肺炎克雷伯菌(ESBL-carbapenem- sensitive  K.  pneumoniae)]认为，早期抗菌药物的累计使用量和治疗持续时间的增长均为危险因素。这个研究显示：使用β内酰胺/β内酰胺酶抑制剂或联合氟喹诺酮类和碳青霉烯类的抗菌药物治疗，与产碳青霉烯酶分离菌株相关。这些数据与之前的报道一致，选择性产生碳青霉烯酶的主要诱发因素，并非某类特定的抗菌药物。在筛选产碳青霉烯酶细菌的影响因素方面，抗菌药物治疗的强度和持续时间是最重要的变量。

参考文献
Karam G, Chastre J, Wilcox M H,et al.Critical Care[J],2016,20(136):1-9.

未完待续。。。
责任编辑： 李占结
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旭日云海

谢谢系列分享，认真学习了。