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本帖最后由 感控雏鹰 于 2016-8-1 17:00 编辑
多重耐药时代的抗菌药物策略（2016）（连载二）
Antibiotic strategies in the era of multidrug resistance
2016-08-01 江苏省人民医院感控之窗
翻译： 杨 乐 孔晓明 张丽伟 郑 鹏
校审： 张永祥 张卫红 罗 璨 徐华娥
耐药机制
虽然革兰氏阴性菌最易产生多药耐药性，但重症监护病房中，所有类型的致病菌均可能发生耐药问题。革兰氏阴性菌对β-内酰胺类抗菌药物产生耐药的三个最有代表性的机制是：1）通过β-内酰胺酶破坏抗菌药物；2）抗菌药物的渗透障碍，包括关闭细菌细胞壁上的蛋白通道[最显著的是铜绿假单胞菌(Pseudomonas aeruginosa)对碳青霉烯类抗菌药物的耐药机制]；3）通过外排泵排出抗菌药物（能导致革兰氏阴性菌对多种类别的抗菌药物耐药）。随着其它种类抗菌药物越来越多地被用来治疗耐β-内酰胺类抗菌药物的细菌感染，它们也产生了类似的耐药机制（见表1）。与β-内酰胺类抗菌药物在革兰氏阴性菌细胞壁中发挥作用并形成耐药的机制不同的是，一些其他类别抗菌药物的结合位点的位置和修饰酶均在细菌的胞内（见表1）。对抗菌药物作用和耐药机制差异性的认知有助于医生在针对耐药致病菌选择抗菌药物治疗方案时做出明智的决定。
超广谱β-内酰胺酶（ESBLs）是主要由大肠杆菌（E. coli）、克雷伯菌（Klebsiella）和变形杆菌（Proteus species ）产生的广谱酶（见表2）。β-内酰胺酶正常的产生仅仅一个氨基酸发生变化，就会出现新的耐药酶。即使ESBLs发生最小的结构性变化，仍可灭活许多广谱β-内酰胺类抗菌药物。值得注意的是，使用第三代头孢菌素和氟喹诺酮类抗菌药物已被确定为选择性诱导ESBLs 产生的危险因素。从临床的角度看，这些ESBLs代表着一种经典的耐药机制，它造成体外药物敏感试验结果可能与预计的抗菌药物临床疗效不一致。
不同于质粒介导的ESBLs的产生，AmpC β-内酰胺酶大多数是由ICU重要病原体[如铜绿假单胞菌(P. Aeruginosa)和肠杆菌科(Enterobacter species)]细菌的染色体介导的。然而，近年来质粒介导的AmpC β内酰胺酶已在病原体[如大肠杆菌（E. coli ）和肺炎克雷伯菌（K. pneumoniae）]中得到鉴定。每10 ^6-10 ^7个病原体中就有1个病原体具有产生AmpC β-内酰胺酶的潜在特性（见表2），会通过自发突变产生这种酶，来影响抗菌药物对耐药菌感染的选择风险。这些变异的菌株并非天然具有竞争性，因而不会过度生长进而摧毁那些非变异的敏感菌株。然而，当给予的抗菌药物消灭了敏感菌株，耐药突变株可以增殖，从而变为优势病原体。在这样的情况下，治疗过程中不合理使用广谱抗菌药物就有可能导致临床耐药的发生发展。
关于描述第一株质粒介导多粘菌素耐药的大肠杆菌(E. coli)的中国研究，最近已经有很多宣传。虽然对多粘菌素的使用问题有不少关注，包括毒性和剂量的不确定性，但它是一个可在某些情况下用于治疗CRE感染的极少数替代品之一。这种多粘菌素耐药的新型机制（以前只有染色体介导的）让人严重的关注到，携带质粒的菌株已经在中国的动物中广泛流行，甚至（尽管较小）在一些临床分离株也有。
由革兰阴性菌产生的碳青霉烯酶是在ICU遇到的最受关注的耐药模式，因为它对所有目前市场上销售的抗菌药物的耐药性越来越高。根据Ambler分子分类法将β内酰胺酶分为为A、B、C、D四类，碳青霉烯酶包括其中三类。B类β-内酰胺酶有一个金属基，临床描述的初始碳青霉烯酶是B类金属酶。临床实践中代表性的B类金属酶例子是新德里金属-β-内酰胺酶，这种酶在某种肠杆菌科细菌(Enterobacteriaceae)中发现。Ambler A类β-内酰胺酶是丝氨酸酶，包括大多数的ESBLs。由肺炎克雷伯菌产生的碳青霉烯酶被鉴定属于Ambler分类体系中，随后被定性为肺炎克雷伯菌碳青霉烯酶[K. pneumoniae carbapene- mases (KPCs)]。现在D类丝氨酸-碳青霉烯酶的重要性日益增加，最常见的是由不动杆菌属等病原体产生的OXA酶。尽管碳青霉烯酶的名字即代表了其灭活碳青霉烯类抗菌药物的能力，但它不是仅可以水解碳青霉烯类抗菌药物，还能水解所有的β内酰胺类抗菌药物。
参考文献
Karam G, Chastre J, Wilcox M H,et al.Critical Care[J],2016,20(136):1-9.
未完待续。。。
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小编
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发表于 2016-8-1 16:55
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