ESICM 关于ICU中鲍曼不动杆菌感染治疗与预防推荐意见

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ESICM 关于ICU中鲍曼不动杆菌感染治疗与预防推荐意见

2015年全国细菌耐药监测网（CARSS）发布：革兰阴性菌71.1%。 其中鲍曼不动杆菌占10.7%。进行亚组分析显示鲍曼不动杆菌对碳青霉烯类的耐药率全国为59.0%，各省鲍曼不动杆菌对碳青霉烯类耐药率为25.6%~82.1%（图1）。2010年CHINET监测提示鲍曼不动杆菌占所有呼吸道标本分离革兰阴性菌的17.5%，又针有一项针对呼吸机相关肺炎的调查显示鲍曼不动杆菌对碳青霉烯类的耐药率更高达36.8%。同时有更多证据证实MDR鲍曼不动杆菌导致ICU 重症患者的病死率明显增加。因此，有必要对ICU中鲍曼不动杆菌感染治疗与预防相关知识进行梳理。







  1、微生物问题ESICM 关于ICU中鲍曼不动杆菌感染治疗与预防推荐意见中提出微生物实验室应当能够鉴别不动杆菌属中鲍曼不动杆菌组与非鲍曼不动杆菌组，但不需要将鲍曼不动杆菌组常规鉴定到种。鲍曼不动杆菌为单个或成对排列，专性需氧，触酶阳性，氧化酶阴性，动力阴性，但革兰染色不易脱色，易染成革兰阳性球菌。目前临床报告的鲍曼不动杆菌实际为“鲍曼不动杆菌群”，包括鲍曼不动杆菌、醋酸钙不动杆菌、不动杆菌基因型3和不动杆菌基因型13TU。但是如果是进行研究或暴发流行时，依据指南应通过分子生物学方法（MALDI-TOF MS）准确鉴定其表型，但无需使用基因型鉴定方法。
2、 治疗2.1对于严重感染的危重病患者，何时需要覆盖鲍曼不动杆菌？早在2005年美国胸科协会（AST)就提出对于存在MDR 相关高危因素的患者要进行早期有效的治疗（主要指应用强有力的应用广谱抗生素）。这里的高危因素是指:（1）先前90d内接受过抗菌药物治疗;（2）住院超过5d；( 3)社区或医院特殊病房中存在高发细菌耐药；（4）存在卫生保健相关性肺炎(HCAP) 的危险因素；(5) 存在免疫抑制性疾病和(或) 在使用免疫抑制剂治疗。然而以ATS 指南对MDR 细菌预测准确性的前瞻观察研究显示，应用ATS 标准预测MDR感染的阴性预测值高达96% , 而阳性预测值仅18%，这说明很多存在MDR高危因素实际上未感染MDR 细菌的患者却在接受广谱抗菌药物治疗，这加剧了细菌耐药，甚至无药可用。ESICM就此问题提出的建议明显变得保守，仅在鲍曼不动杆菌暴发流行时，或既往曾有定植的患者发生严重感染时做出了推荐。而东南大学的相关研究的中期结果则建议要及时评估危险因素，积极监测和筛查, 了解MDR 预测的阳性预期值，确定感染。较ESICM的建议，东南大学建议的更为保守，将应用抗生素的人群缩小在判断为感染的患者。
2.2经验性治疗使用何种抗生素？对于鲍蔓不动杆菌的感染，国内外一致的建议都是早期予以覆盖病原菌的治疗。ESICM建议在碳青霉烯耐药率较低的地区，首选碳青霉烯类抗生素。对于高度怀疑碳青霉烯耐药者，应选用多粘菌素，而不应单独使用碳青霉烯类抗生素，也不应使用、至少不单独使用替加环素及舒巴坦。而我国关于中国鲍曼不动杆菌感染诊治与防控专家共识（2011版）中未能就初始抗生素的选择提出明确意见。事实上，正如开篇所言，在我国鲍蔓不动杆菌的碳青霉烯类耐药情况非常严重，且多粘菌素尚未上市，有学者建议通过增加碳青霉烯给药次数、加大给药剂量、延长静脉滴注时间如每次静滴时间延长至2-3h，使血药浓度高于MIC的时间延长。有研究显示这对部分感染病例有效，但目前尚缺乏大规模临床研究。多重耐药菌医院感染预防与控制中国专家共识中提出宜选用多粘菌素Ｂ或粘菌素、替加环素等。
2.3舒巴坦研究发现，舒巴坦除了可以抑制β-内酰胺酶的活性外，还可以与鲍曼不动杆菌的PBPs 2a结合，从而对鲍曼不动杆菌和其他不动杆菌属具有活性，有杀菌作用。国外常使用氨苄西林/舒巴坦，国内多为头孢哌酮/舒巴坦，用于MIC≤4mg/L的针对性治疗。对于一般感染，舒巴坦的常用剂量不超过4.0g/d，严重感染时，ESICM推荐剂量为9-12 g/d，每日分3次使用，输注时间为4小时，我国2011版专家共识中给予的剂量建议为6.0-8.0g/d，分3～4次给药。应用舒巴坦制剂应密切监测肾功能，查阅文献已有病例报道其引发急性肾功能衰竭的报道。
2.4粘菌素粘菌素作为为数不多对多重耐药的鲍蔓不动杆菌有效的药物之一，应受到保护性应用，仅用于对所有β-内酰胺酶、氟喹诺酮、替加环素均耐药的鲍曼不动杆菌感染，或者高度疑似碳青霉烯耐药的鲍曼不动杆菌严重感染的患者（如在暴发流行期间，或耐药菌定植的患者）。若同时对粘菌素和舒巴坦敏感，则选择舒巴坦。对于危重病患者或严重全身性感染/感染性休克且肌酐清除率>50ml/min的患者，推荐负荷剂量6-9 mIU，然后予以维持剂量（4.5mIU，q12h）。持续肾脏替代治疗的患者建议用药剂量至少为9mIU/d。间断血液透析的患者为2mIU q12h，负荷剂量正常。应当在用药间隔的末期进行血液透析。多粘菌素B可以替代粘菌素，推荐剂量为1.5-3 mg/kg/d；负荷剂量为2-2.5 mg/kg。接受持续肾脏替代治疗的患者无需调整剂量。该类药物的肾毒性及神经系统不良反应发生率高，对于老年人、肾功能不全患者特别需要注意肾功能的监测。另外，粘菌素存在明显的异质性耐药，常需联合应用其他抗菌药物。
2.5替加环素替加环素是甘氨酰环素类抗菌药物，为米诺环素的衍生物。适用于敏感菌引起的复杂性腹腔、皮肤软组织感染和社区获得性肺炎。对多重耐药和泛耐药的鲍蔓不动杆菌有一定抗菌活性，早期研究发现其对碳青霉烯类抗生素耐药鲍曼不动杆菌MIC90为2mg/L，但近年耐药菌株呈增加趋势。ESICM建议其可用于MDR鲍曼不动杆菌引起的复杂性腹腔及皮肤软组织感染包括严重感染的针对性治疗（如果MIC≤1mg/L）。常用给药方案为首剂100mg，之后50mg q12h静脉滴注。但对于肺部感染则建议使用最大药物剂量（负荷剂量200mg，维持剂量100 mg q12h）。对于未经批准适应症的疗效并不确定，推荐与其它敏感抗生素联合使用。
2.6对于鲍曼不动杆菌严重感染患者，单药治疗或联合治疗是否影响临床预后？虽然很多文献显示对于鲍蔓不动杆菌的针对性治疗多主张联合用药，特别是XDRAB或PDRAB感染，并尽量依据药敏结果选用敏感药物，认为这样可以降低死亡率，但目前尚没有令人信服的数据支持，包括碳青霉烯、舒巴坦和粘菌素。药敏试验是选择抗生素的重要依据，美国临床标准化委员会对于XDRAB或PDRAB感染推荐根据临床需要进行联合药敏试验，如琼脂棋盘稀释法，或者K-B法和Etest法可判断两药是否有协同、相加或拮抗作用。ESICM不推荐粘菌素和利福平或抗革兰阳性菌药物（如糖肽类，特拉万星或达托霉素）常规联合用于治疗鲍曼不动杆菌感染。但对于临床治疗失败或MIC在敏感区上限者则建议舒巴坦或多粘菌素与第二种药物如替加环素、利福平或磷霉素联合。国内较多采用以头孢哌酮/舒巴坦为基础的联合方案，合并多重耐药肠杆菌科细菌感染者多采用碳青霉烯类抗生素的联合方案（见表1）。
2.7适宜的抗生素疗程如何？目前尚无充分资料确定鲍曼不动杆菌感染患者的适宜抗生素疗程，强调抗生素疗程个体化。国内专家共识强调此类患者抗生素疗程要长，并针对不同情况提出了较为具体的建议：HAP或VAP的疗程应以临床病情的改善为主要标准，有学者推荐疗程不小于2周；无植入物及免疫正常的单纯血流感染，若治疗反应好，则抗感染治疗至末次血培养阳性和症状体征好转后10-14天。若出现迁徙性感染等严重并发症，应延长疗程：感染性心内膜炎4～6周，骨髓炎6～8周，感染性血栓性静脉炎4～6周。留置管相关泌尿道感染，首先更换或去除留置管，保持引流通畅。如果起始治疗后症状明显改善，一般抗菌药物使用7d；如果起始治疗反应相对延迟，一般推荐10～14d，甚至需要21d。腹腔引流液培养阳性者有腹腔置管者尽早拔除，若无临床及实验室感染依据一般不推荐抗菌药物治疗。
3、特殊问题3.1对于鲍曼不动杆菌感染患者，雾化抗生素治疗的作用如何？雾化抗生素治疗是基于防突变浓度理论的提出，认为可以提高肺局部的药物浓度，降低全身用药剂量，减少毒性作用，防止耐药菌的出现和新的感染的发生。因此在2005年和2007年AST guidline提出在MIC接近临界值、对全身抗生素治疗耐药时可应用雾化抗生素治疗病原菌。ESICM维持了类似的推荐，但不作常规推荐。在诸多临床观察性研究中应用氨基糖肽类雾化吸入有较好的耐受性、无副作用或毒性出现、痰内细菌负荷小、VAP发生率低，几乎没有全身性吸收等等，同样也有许多采用多粘菌素得到了同样的结论，如Michalopoulos A等人用多粘菌素2.2±0.7million IU治疗MAD G-菌VAP，有较好的细菌清除率和较好的临床反应，认为其是VAP辅助治疗方式。Lin cc等人针对MDR鲍蔓不动杆菌VAP亦做了相同的研究，结果表明雾化多粘菌素可以作为静脉治疗的辅助方式。但是，若菌株对氨基糖甙及粘菌素都敏感，选择哪种抗生素并无推荐意见。对于鲍曼不动杆菌引起的气管支气管炎患者，ESICM推荐使用雾化抗生素，而对是否应用静脉抗生素尚不明确。对于鲍曼不动杆菌定植患者不推荐使用抗生素雾化吸入。此外还有研究证实应用震动网眼雾化机雾化吸入抗生素能够保持肺深部的高浓度的药物分布。
3.2鲍曼不动杆菌脑膜炎及脑室炎的推荐治疗措施如何？颅内术后发生耐药鲍蔓感染的高危因素包括各种原因导致血脑屏障破坏、术后留置引流管，术后大剂量糖皮质激素应用、广谱抗菌药物使用等。对于高风险患者的经验性治疗包括大剂量美罗培南(2g tid)及粘菌素，其后需根据药敏结果选择敏感、易透过血-脑脊液屏障的抗菌药物，如为MDRAB、XDRAB、PDRAB感染则推荐联合治疗，可以辅助鞘内或脑室内使用粘菌素(125,000-250,000 IU qd)。若合并颅内压增高、呼吸衰竭者，在综合治疗效果满意者可采用脑脊液引流，但应严格掌握适应症，病情好转后尽早去除植入的异物，以减少继发感染。如果细菌敏感，可以鞘内或脑室内注射氨基糖甙（丁胺卡那10-50 mg/d，妥布霉素5-20 mg/d）以代替粘菌素。鲍曼不动杆菌脑膜炎/脑室炎的适宜抗生素疗程尚不清楚。ESICM建议抗生素疗程为3周。国内指南建议如为MDRAB、XDRAB、PDRAB感染，疗程需要4-6周。监测脑脊液有助于确定疗程。
4、不动杆菌定植/感染的预防4.1控制不动杆菌暴发流行应当采取哪些策略鲍曼不动杆菌医院感染大多为外源性医院感染，其传播途径主要为接触传播；耐药鲍曼不动杆菌的产生是抗菌药物选择压力的结果。所以医疗机构在对所有患者实施标准预防的同时一旦发现有鲍曼不动杆菌感染或定植，必须实施接触隔离并使用提醒标志。有条件者，可实行单间隔离，或者将同类感染患者或定植患者安置在同一房间。避免与留置各种管道、有开放伤口或者免疫功能低下的患者安置在同一房间。无条件者可进行床旁隔离。此类患者在转诊之前应当通知接诊科室采取相应隔离措施。此外，低度危险的器械应实现专人专用，不能专人专用时每次用完应清洁和消毒，可使用0.5%次氯酸溶液。医务人员对患者实施诊疗护理操作时，应当将高度疑似或确诊多重耐药菌感染或定植患者安排在最后。接触患者伤口、溃烂面、粘膜、血液、体液、引流液、分泌物、排泄物时应当戴手套，必要时穿隔离衣，完成诊疗护理操作后，要及时脱去手套和隔离衣，并进行手卫生。任何操作都应遵守无菌技术操作规程，合理使用抗菌药物，建立和完善对多重耐药菌的监测。若出现暴发流行时，应对所有患者进行至少每周一次的鲍曼不动杆菌筛查。ESICM推荐使用显色剂鉴定MDR鲍曼不动杆菌。最好留取直肠及咽拭子（机械通气患者留取气道分泌物）。还要加强环境清洁与消毒，正规培训保洁员、采用合格的消毒/灭菌剂、采取有效的消毒方案和/或核查表，应当每日一次或更多，尤其是患者密切接触的区域。
4.2如何应对流行情况？鲍曼不动杆菌流行时，在患者收入ICU时进行主动监测，并采取接触隔离措施，直至确认监测结果为阴性时方解除隔离。加强教育、抗生素管理、强调手卫生、严格接触隔离措施、环境清洁及针对性主动监测等多种措施，以清除鲍曼不动杆菌的流行。参考文献1、2015 年全国细菌耐药监测报告2、中国鲍曼不动杆菌感染诊治与防控专家共识3、多重耐药菌医院感染预防与控制中国专家共识4、美国HICPAC医疗保健机构多重耐药菌管理指南(2006)

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