细菌细胞壁磷壁酸抑制剂可恢复 MRSA 敏感性

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细菌细胞壁磷壁酸抑制剂可恢复 MRSA 敏感性
2016-04-11 07:10 来源：丁香园
纽约（Reuters Health）报道称研究人员发现，通过抑制细菌细胞壁磷壁酸（teichoic acid）合成可以恢复甲氧西林耐药的金黄色葡萄球菌对于β内酰胺类抗菌药物的敏感性。该研究发表在近期的 Science Translational Medicine 杂志上。近日 Medscpae 网站也进行了报道。
来自 Merck 研究实验室的 Christopher Tan 博士称，使用如 tarocin A 或者 tarocin B 这样的非抗菌药物来治疗，可以恢复 MRSA 对无效的β内酰胺类药物的敏感性。重要的是，这种协同杀菌的作用在体外实验和 MRSA 感染的免疫缺陷动物模型中都观察到了。
Tarocins 可以阻断 TarO ，这种酶参与金黄色葡萄球菌磷壁酸合成的第一步。Tan 博士的团队调查了 tarocin A 和 B 对 MRSA 临床分离株以及 MRSA 感染小鼠模型的效果。Tarocin A 和 B 都具有抑制 TarO 的活性，而 TarO 与 MRSA 的耐药性密切相关。
根据 3 月 9 日 Science Translational Medicine 的在线报告，tarocin A 和 B 可以使临床分离株对β内酰胺的最低抑菌浓度降低 50 倍以上，并恢复 75％～80% 临床分离株的临床敏感性。Tarocin A 和 B 表现出对 MRSA 和 MRSE（耐甲氧西林的表皮葡萄球菌）临床分离株与亚胺培南协同的抗菌活性。
在 MRSA 感染的动物模型中，双氯西林和 tarocin A 单独给药无效，但是联合使用 24 h 后细菌负荷呈现显著的剂量依赖性降低。
Tan 博士称，尽管这些发现还是非常早期的发现，但是为他们的工作提供了一个新的方向，可以更好的开发出下一代的抗菌药物。
通过发现伴侣药物（如，佐剂）来改善现有抗菌药物的活性，削弱细菌其他生理机制和它们对于抗菌药物的抵抗作用。这意味着存在多种新的药物靶点，完全新类型的化合物（例如，它们本身并不抑制和杀灭细菌细胞）可以用以解决目前我们面对的抗菌药物耐药危机。
Tan 博士也表示，Tarocin 还没有在临床患者中试验和使用过，目前仅仅在动物感染模型中表明它们可以恢复 β 内酰胺对 MRSA 感染的活性。这仍然是在新发现的初始阶段，后续的方向尚不明确。
耶鲁大学的 David Spiegel 博士称，联合方案增加现有β内酰胺的敏感性这个思路是一个令人激动的 MRSA 治疗方向。新的细胞壁磷壁酸合成抑制剂的发现也是一个非常重大的进步。他表示：「希望就在眼前。」激动人心的新策略正在发展中，用以解决抗菌药物耐药相关的全球健康问题。
加拿大约克大学的 Dasantila Golemi-Kotra 博士在邮件中告诉了 Reuters Health 关于细胞壁磷壁酸和 MRSA 的相关性，目前只有极少的方法治疗 MRSA，文中的这些化合物间接增加了β内酰胺例如苯唑西林和甲氧西林对于金黄色葡萄球菌的活性。
她表示，和其他类型抗菌药物不同，β内酰胺类杀菌的效能很强，而相关毒性很少。因此，tarocins 也是毫不夸张的「奇妙分子」。当然，治疗 MRSA 仍有希望，tarocins 对目前全球抗菌药物耐药的阴霾是一线希望。但是，细菌一遍一遍地告诉我们，它们是非常有韧性的，会不断进化。因此，我们必须用非常谨慎的态度来使用抗菌药物。
扩展阅读
磷壁酸可见于多种革兰阳性细菌的细胞壁，例如金黄色葡萄球菌、链球菌、芽孢杆菌、梭状芽孢杆菌、棒状杆菌、李斯特菌等，形态是从肽聚糖向外延伸的。磷壁酸在革兰阴性菌中并未发现。它们可共价连接于 N- 乙酰胞壁酸或者肽聚糖层的 N- 乙酰胞壁酸单元之间的四肽交联末端 D- 丙氨酸，或者被锚定于细胞膜作为脂锚。磷壁酸固定在膜脂被称为脂磷壁酸（LTAS），而共价结合的肽聚糖磷壁酸被称为壁磷壁酸（WTA）。
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图片翻译自 slideshare 网站
磷壁酸的主要功能是吸引钠、镁等阳离子给细胞壁提供刚性，磷壁酸可被 D- 丙氨酸酯基或 D- 氨基葡萄糖取代而具有两性，这些两性的磷壁酸可以作为 Toll- 样受体 2 和 4 的配体。磷壁酸也可限制自噬素的能力来打破 N- 乙酰葡萄糖胺和 N- 乙酰胞壁酸之间的β结合，以此来参与辅助调节细胞生长。还有未被完全证实的作用是作为一些革兰阳性噬菌体的受体分子。
参与 WTAs 合成的酶被命名为：TarO、TarA、TarB、TarF、TarK、TarL 等。

热带雨林2010

人类与细菌之间的战争一直都是此长彼消，当人类克服了一种难题那么就会出现新的问题。

春语

       谢谢老师分享，路过学习了。

侯桂英

很新的东西，受教了，确实是一个全新的世界，耐药菌有救了！

warage

老师您好，有这个全文吗