奥司他韦对流感病毒暴露者的保护率在80%-90%？

星火

奥司他韦


　　奥司他韦（Oseltamivir）是一种作用于神经氨酸酶的特异性抑制剂，其抑制神经氨酸酶的作用，可以抑制成熟的流感病毒脱离宿主细胞，从而抑制流感病毒在人体内的传播以起到治疗流行性感冒的作用。奥司他韦是基于结构的合理药物设计的成功案例，在这种药物的研发过程中大量应用了计算机辅助药物设计的手段，根据靶酶的三维结构有针对性地设计了高效低毒专一性强的神经氨酸酶抑制剂。

　　罗氏制药有限公司是奥司他韦的专利持有人，目前他们生产的奥司他韦磷酸盐胶囊剂（商品名中国大陆称达菲，港译特敏福，台湾译为克流感）是市场上唯一的奥司他韦制剂。2005年10月间，由于禽流感在世界范围的扩散，全球掀起一股抢购达菲的风潮，罗氏也因为不肯开放奥司他韦的专利权、限制达菲销售等行为而遭到广泛的谴责。

　　▲发展历史

　　奥司他韦是一类神经氨酸类似物，此类药物最早出现的是葛兰素·史克公司开发的扎那米韦。由于扎那米韦的物理化学性质不利于生物体吸收，因而该药物生物利用度低，给药途径单一，患者顺应性较差。奥司他韦是在扎那米韦的基础上，根据神经氨酸酶天然底物的分子结构，以及神经氨酸酶催化中心的空间结构进行合理药物设计所获得的，是继HIV整合酶抑制剂之后应用合理药物设计手段成功获得的另一个药物。

　　奥司他韦于1996年首次合成，1998年2月26日获得美国专利，1999年10月首次在瑞典推出，随后进入加拿大、欧盟和美国市场，2002年获准在中国推出。

　　2005年12月，牛津大学的研究结果显示禽流感病毒开始对特敏福产生抗药性。12月22日，罗氏药厂敦促增加特敏福的剂量对抗禽流感。

　　▲作用机理

　　奥司他韦作用的靶点是分布于流感病毒表面的神经氨酸酶。神经氨酸酶在病毒的生活周期中扮演了重要的角色，流感病毒在宿主细胞内复制表达和组装之后，会以出芽的形式突出宿主细胞，但与宿主细胞以凝血酶-唾液酸相连接，神经氨酸酶以唾液酸为作用底物，可催化唾液酸水解，解除成熟病毒颗粒与宿主细胞之间的联系，使之可以自由移动侵袭其他健康的宿主细胞。抑制神经氨酸酶的活性可以阻止病毒颗粒的释放，切断病毒的扩散链，因而神经氨酸酶可以成为治疗流行性感冒的一个药物靶点。

　　人们很早就已经通过X-射线衍射的方式获得了神经氨酸酶的三维结构，并且获得了神经氨酸酶活性中心的相关信息。研究显示，神经氨酸酶的活性中心是一个由高度保守的11个氨基酸序列构成的口袋，活性口袋的入口处分布一个疏水区和一个正电荷集中区，口袋的底部是一个负电荷集中的裂隙。这种活性口袋的结构可以很好地结合其天然底物唾液酸。

　　设计者以一个体积较大的烷基取代了唾液酸中的甘油，利用这一结构与活性口袋中的疏水区相结合；3位的氨基取代了唾液酸中的羟基，以此与活性口袋底部的负电中心结合；1位的羧酸是与活性口袋口部的正电中心结合的结构，在奥司他韦的设计中用乙醇将游离的羧酸封闭，这种结构本身对靶酶没有抑制活性，但是由于封闭了极性的羧酸末端，可以提升药物分子的吸收，获得较好的药代动力学性质，在体内经催化水解后，游离的羧酸重新释放，显示相应的抑制活性，这种设计在药物化学中叫做前趋药。

　　▲适应症和用法用量

　　奥司他韦特异性抑制神经氨酸酶，对由H5N1、H9N2等亚型流感病毒引起的流行性感冒有治疗和预防的作用。根据罗氏公司网站公布的信息，在起病后24小时内服用奥司他韦的患者，病程会减短30%-40%，病情会减轻25%，作为预防用药，奥司他韦对流感病毒暴露者的保护率在80%-90%之间。

　　现在上市的奥斯他韦有两种剂型，一种是胶囊，一种是口服悬浊液。胶囊的规格是75mg，悬浊液溶剂是水，规格是12mg/mL。

　　生产商推荐的使用剂量，用于流感治疗，从症状开始的两天起，成人和青少年（13岁以上）每日服用两次，每次75mg，连续是用5天。一岁以下的婴儿还没有推荐使用的剂量。对于流感预防，成人和青少年（13岁以上）每日服用75mg，连续服用7天，可以得到6周的保护，服用的时间越长，累计的剂量越大，得到保护的时间越长。

　　▲不良反应

　　在罗氏提交美国联邦食品和药品管理局的申报材料中指出，奥司他韦主要的不良反应显示为消化道的不适，包括恶心、呕吐、腹泻、腹痛等，其次是呼吸系统的不良反应，包括支气管炎、咳嗽等，此外还有中枢神经系统的不良反应，如眩晕、头痛、失眠、疲劳等。

　　在2004年1月，FDA还发出对于奥司他韦的消费警讯，声称由于1岁以内幼儿血脑屏障发育不完全，奥司他韦应用于幼儿可能造成脑内药物浓度过高，形成潜在的安全问题。

　　2005年有日本媒体报道日本青少年服用奥斯他韦后自杀并有精神异常反应，此后日本先后报道数十例此类不良反应，此后世界各地媒体纷纷转载报道，引起公众关注。2005年11月FDA就这一反应作出报告，认为没有证据证明奥斯他韦可以导致精神异常，日本的不良反应病例系大众媒体报道后经心理暗示作用引起的群体性臆症。

　　▲药代动力学参数

　　由于形成前药，奥司他韦有较好的药代动力学性质，在口服30分钟后被吸收，有75%以碳酸盐的形式进入循环，而未成盐的只有5%进入循环。2～3小时后血药浓度达峰，其在体内可以定向分布至肺部、支气管、鼻窦、中耳等部位。奥司他韦在体内经肾以羧酸原药的形式排泄，清除半衰期6-10小时。

　　▲达菲与罗氏

　　罗氏制药公司是奥司他韦的专利持有人，其生产的奥司他韦磷酸盐胶囊达菲是目前唯一的奥司他韦制剂。而罗氏公司也不时因为这个知名药物而惹火上身。罗氏制药公司在他的经营史上还曾经因为控制维生素原料市场而受到欧洲经济共同体的高额罚款。对于南亚的禽流感疫情，该公司在疫情发展初期也没有采取措施加大南亚地区的药品供给量，遭到南亚和东南亚一些政府的抱怨。

　　①造谣事件

　　2003年初，华南地区爆发由冠状病毒引起的SARS疫情，上海罗氏公司向公众发布信息声称：造成SARS的元凶是禽流感病毒，罗氏公司生产的达菲是目前已知唯一对禽流感有治疗作用的药物。从而引发了广州等地抢购达菲的风潮，并扩大到华南。经《南方都市报》记者的调查，发现当时罗氏尚未进行对奥司他韦抑制禽流感活性的临床实验，南方都市报在做出报道的同时，还将相关信息举报广东省公安厅。由于当时中国政府对SARS疫情信息严格控制，唯恐引起社会动荡，罗氏散布虚假信息的行为已经造成广东市场上对达菲的抢购，故而引起公安部门的注意，在南方都市报举报后，广东省公安厅遂对罗氏展开调查。这一事件后来被媒体评为2003年中国药企十大公关危机。

　　②禽流感与专利授权之争

　　在2005年10月间全球出现禽流感流行的迹象后，全球对达菲的消费量明显上升。罗氏此间一直严密控制达菲的生产，甚至保密达菲生产线的地址，并禁止记者采访，禽流感恐慌来袭后罗氏则宣布限制销售达菲，以保证一旦流感爆发，能够有足够的货源供应患者，此举遭到一些团体的反对。也有团体指出罗氏应当放弃奥司他韦的专利垄断，扩大全球生产这种药物的能力，以便应对可能的禽流感的流行。而在亚洲，印度、台湾有企业和研究机构先后宣布合成奥司他韦成功，并宣布一旦禽流感疫情失控，将自行生产奥司他韦制剂。在各方压力下，罗氏制药宣布部分放开专利垄断，允许授权工厂生产奥司他韦。

　　2005年11月，中华民国政府卫生署与罗氏药厂协商向台湾厂商开放奥司他韦生产权，在数次协商未果之后，卫生署向主管专利的经济部智慧财产局申请依照中华民国《专利法》第76条规定强制授权。在2005年11月25日，智慧财产局同意卫生署的申请，这是世界上第一例对于克流感药物的强制授权命令。

　　2005年12月，罗氏向上海制药集团开放生产权。2006年3月16日，罗氏正式授权深圳市东阳光实业发展有限公司（东阳光）在中国生产奥司他韦，商品名为军科奥韦。

　　③生产流程的谣传

　　2005年10月禽流感恐慌席卷全球，达菲因其对禽流感的疗效而成为明星药物，一些中国媒体遂做出报道，声称达菲系提炼自中药八角的化合物经过精练而成，由于中国的八角供不应求，达菲产能受限。此类说法的流传造成大陆和台湾的一些民众抢购八角，以应对可能到来的禽流感。但事实上，奥司他韦并非八角提取物，只是其合成路线系由植物一次代谢产物莽草酸起始，莽草酸亦非八角独有的成分，作为植物一次代谢产物，它几乎存在于所有高等植物体内，并且是黄酮、生物碱等常见植物次生代谢产物生物合成的起始物。由于中药供给不足而影响奥司他韦产能的说法是媒体炒作的结果。

星火

现将其药品说明书简介如下：
1. Tamiflu（达菲）：
本品主要成分及其化学名为：磷酸奥司他韦
化学名为：（3R，4R，5S）-4-乙酰胺-5-胺基-3（1-丙氧乙酯）-1-环己烷-1羧酸乙酯磷酸盐
分子式：C16H28N2O4·H3PO4
分子量：410.4

主要成份相关链接： 磷酸奥司他韦
【性状】
本品为灰白色和浅黄色双色胶囊，内容物为白色至黄白色粉末。
【适应症】
1.用于成人和1岁及1岁以上儿童的甲型和乙型流感治疗（磷酸奥司他韦能够有效治疗甲型和乙型流感，但是乙型流感的临床应用数据尚不多）。
2.用于成人和13岁及13岁以上青少年的甲型和乙型流感的预防。

【规格】
75mg（以奥司他韦计）。
【用法用量】
每粒胶囊含98.5mg磷酸奥司他韦。
一般剂量
磷酸奥司他韦的推荐口服剂量是每次一粒，每日两次，共5天。在流感症状开始的第一天或第二天就应该开始治疗。磷酸奥司他韦可以与食物同服或分开服（见药代动力学）。对一些病人，与进食同时服药可增强对药物的耐受性。
特殊剂量指导
肾功能不全患者
对肌酐清除率大于30ml/min的患者不必调整剂量。对肌肝清除率小于30ml/min者，推荐使用剂量降为每次一粒，每日一次，共5天。未在肌酐清除率小于10ml/min的肾功能衰竭患者身上做过磷酸奥司他韦研究，所以在这个人群中应用磷酸奥司他韦一定要慎重（见特殊人群药代动力学和注意事项）。
肝功能不全患者：
对肝功能不全患者不需要调整剂量。（见特殊人群的药代动力学）
老年人：
对老年人不需要调整剂量。（见特殊人群的药代动力学）
儿童：
磷酸奥司他韦对儿童患者的安全性和疗效研究的数据库尚未完全建立，目前只有有限的儿童药代动力学资料。（见特殊人群的药代动力学）
【不良反应】
一组流感的临床研究中，共有943名患者被收入磷酸奥司他韦组，报告最多的不良事件是恶心和呕吐。症状是一过性的，常在服用第一剂时发生，绝大多数的不良事件没有导致患者停用研究药物。成人III期治疗性临床研究中，有一些不良事件的发生率在磷酸奥司他韦组比安慰剂组明显要高。在成人中（包括小部分老年人），给药方式为每次一粒，每日两次时，发生率大于1%的不良事件（暂且不论其是否与用药相关）有呕吐、恶心（不伴呕吐）、失眠、头痛和腹痛（见下表）。

表1 奥司他韦75mg每日两次治疗自然获得性流感的不良事件总结(不包括伴呕吐的恶心)
不良事件 安慰剂N=475 奥司他韦75mg每日两次N=496
呕吐 15(3.2%) 59(11.9%)
恶心(不伴呕吐) 25(5.3%) 52(10.5%)
失眠 3(0.6%) 7(1.4%)
头痛 11(2.3%) 13(2.6%)
腹痛 11(2.3%) 12(2.4%)

在服用奥司他韦75mg每日两次所做的成人III期临床研究中，发生率大于1%的其他临床不良反应还有腹泻、头晕、疲劳、鼻塞、咽痛和咳嗽。有些被认为是与磷酸奥司他韦治疗关系不大。
在社区流感流行时，进行了以预防流感为目的的临床研究，疗程6周。剂量为每次一粒，每日两次。该研究中发生的不良事件与治疗性研究中出现的不良事件本质上非常相似。
【禁忌】
对磷酸奥司他韦过敏或药物的任何成分过敏者禁用。
【注意事项】
对肌酐清除率小于30ml/min的患者建议做剂量调整。目前没有研究数据提供肾功能衰竭患者（肌酐清除率小于10ml/min）的用药经验，所以对这个人群用药时要慎重。（见特殊人群的代动力学和特殊剂量指导）
自磷酸奥司他韦上市后，陆续收到流感患者使用磷酸奥司他韦治疗发生自我伤害和谵妄事件的报告，大部分报告来自日本，主要是儿科患者，但磷酸奥司他韦与这些事件的相关性还不清楚。在使用该药物治疗期间，应该对患者的自我伤害和谵妄事件等异常行为进行密切监测。

【孕妇及哺乳期妇女用药】
对大鼠和兔子进行的动物生殖研究中，没有观察到药物的致畸性。对大鼠也进行了生殖毒性研究，在奥司他韦的任何剂量没有观察到药物对大鼠生育能力有影响。大鼠和兔的胚胎所接受的药物量大约是母鼠、母兔的15-20%。
目前尚缺乏足够数据评价怀孕妇女服用磷酸奥司他韦后导致胎儿畸形或药物有胎儿毒性的潜在可能性。如果不是确认潜在利益大于潜在危险，不推荐给予怀孕妇女磷酸奥司他韦。
对哺乳的大鼠，奥司他韦和其活性代谢产物可从乳汁中分泌。目前尚不知两者会不会从乳汁中排出，由动物试验数据初步推断，估算出人乳中每日约有0.01mg奥司他韦，0.3mg其活性代谢产物，只有在确认药物对哺乳母亲的潜在利益大于对哺乳婴儿的潜在危险时，才可以使用磷酸奥司他韦。
【儿童用药】
参见“药代动力学”和“用法用量”。
【老年用药】
老年患者不必调整剂量，见“药代动力学”。
【药物相互作用】
药理和药代动力学研究数据表明，磷酸奥司他韦和其它药物之间基本上没有明显临床意义的相互作用。西咪替丁不影响奥司他韦或其活性代谢产物的血浆浓度。联合给药丙磺舒，由于肾小管对活性产物的分泌降低，导致活性代谢产物的血浆水平提高2倍。但与丙磺舒合用时不需要调整药物剂量。
研究表明，肾脏对活性代谢产物的排泄是由肾小球滤过和通过阴离子通道的肾小管排泌共同完成的。不可能发生临床重要的药物相互作用，包括对肾小管分泌的竞争。因为这些药物的安全范围是已知的，磷酸奥司他韦活性代谢产物的排泄有肾小球滤过和肾小管排泌两个通路，而且这两个通路的排泄容量是很大的。
与扑热息痛合用，奥司他韦和其活性代谢产物或扑热息痛的血浆浓度均没有改变。
在Ⅲ期临床研究中，磷酸奥司他韦曾和一些常用药合用，比如ACE抑制剂(依那普利，开搏通)，噻嗪类利尿剂(苄氟噻嗪)，抗生素(青霉素，头孢菌素)，H2受体阻滞剂(雷尼替丁，西米替丁)，β受体组滞剂(心得安)和止痛剂(阿司匹林，布洛芬和扑热息痛)。合用这些药物并没有导致不良反应或其发生率有改变。
磷酸奥司他韦被主要分布在肝和肠道的酯酶迅速转化为活性代谢产物。与竞争酯酶有关的药物相互作用在文献中没有深入报道。奥司他韦和其活性代谢物的低蛋白结合率表明，不可能发生药物置换性相互作用。
体外研究表明，磷酸奥司他韦或者其活性代谢物都不是P450混合功能氧化酶或葡糖醛酸转移酶的良好底物，与P450同工酶有关的药物相互作用是不可能的。
本药与口服避孕药之间无药物相互作用的机制。
尚无磷酸奥司他韦和减毒活流感疫苗相互作用的评估。但由于两者之间可能存在相互作用，除非临床需要，在使用减毒活流感疫苗两周内不应服用磷酸奥司他韦，在服用磷酸奥司他韦后48小时内不应使用减毒活流感疫苗。因为磷酸奥司他韦作为抗病毒药物可能会抑制活疫苗病毒的复制。三价灭活流感疫苗可以在服用磷酸奥司他韦前后的任何时间使用。

【药物过量】
目前尚无药物过量的报道。估计急性药物过量的表现是恶心，伴或不伴呕吐。研究表明，对单剂不超过1000mg的磷酸奥司他韦都能很好耐受。
【药理毒理】
磷酸奥司他韦是其活性代谢产物的药物前体，其活性代谢产物是强效的选择性的流感病毒神经氨酸酶抑制剂。病毒神经氨酸酶活性对新形成的病毒颗粒从被感染细胞的释放和感染性病毒在人体内进一步传播是关键的。
药物的活性代谢产物抑制甲型和乙型流感病毒的神经氨酸酶。体外在很低的毫微克分子浓度即有抑制效应。在体外观察到活性代谢产物抑制流感病毒生长，在体内也观察到其抑制流感病毒的复制和致病性。
本品通过抑制病毒从被感染的细胞中释放，从而减少甲型或乙型流感病毒的传播。
在III期临床试验中，病人从出现临床症状后开始用磷酸奥司他韦治疗，不超过60小时。这种治疗显著缩短了流感症状和体征持续的时间，最多时减少45小时。与安慰剂对照，确诊为流行性感冒的病人服用磷酸奥司他韦可使疾病的严重程度减轻大约40%。更重要的是，磷酸奥司他韦减少那些与抗生素治疗流感受相关的并发症的发生率，在健康年轻成年人群减少50%，老年人群减少75%。这些并发症包括气管炎、肺炎和鼻窦炎。
对自然获得的和实验室获得的流行感冒进行的研究显示：应用磷酸奥司他韦并没有损害人类对感染的正常的抗体反应。受试者对流感灭活疫苗的抗体反应并没有受磷酸奥司他韦的影响。
对病毒耐药的可能性给予了深入的研究。在临床分离株中，病毒耐药性的发生率取决于亚型，大约为2%。耐药病毒的携带者可以象正常情况一样清除病毒，临床上并没有趋于恶化的迹象。耐药基因型无优势可言，并且对人的感染性降低。
【药代动力学】
吸收
口服给药后，奥司他韦很容易被胃肠道吸收，大部分被肝、肠酯酶转化为活性代谢产物。至少75%的口服剂量以活性代谢产物的形式进入体循环。同活性代谢物相比，药物前体的暴露小于5%。药物前体和其代谢产物的血浆浓度与服用剂量成比例，并且不受进食影响。（见用法用量）
分布
活性代谢产物的平均分布容积（Vss）在人体中大约是23升。
对白鼬，大鼠和兔的研究显示，药物的活性部分可以到达所有被流感病毒侵犯的靶组织。研究显示在口服给予磷酸奥司他韦后，其活性代谢产物在肺、气管、支气管肺泡灌洗液、鼻粘膜、中耳这些部位都有积聚。
活性代谢产物与人血浆蛋白的结合可以忽略不计（大约3%）。
代谢
磷酸奥司他韦大部分被位于肝脏和肠道的酯酶转化为活性代谢产物。磷酸奥司他韦或其活性代谢产物都不是主要细胞色素同工酶的底物或抑制剂。所以不大可能因为对这些酶的竞争抑制而引发药物间相互作用。（见药物相互作用）
消除
吸收的奥司他韦主要（＞90%）通过转化为活性代谢产物而清除。活性代谢产物不再被进一步代谢，而是由尿排泄。在大多数受试者，活性代谢产物的达峰血浆浓度以半衰期6～10小时降低。超过99%的活性代谢产物由肾脏排泄。肾脏的清除率（18.8L/h）超过肾小球滤过率（7.5L/h ），表明除了肾小球滤过外，还有肾小管排泄这一途径。口服经放射性物质标记过的药物后，只有不超过20%的剂量由粪便排泄。
特殊人群的药代动力学：
肾功能不全患者
对不同程度的肾功能不全患者给予100mg磷酸奥司他韦，每日两次，服用五天，显示活性代谢产物水平与降低肾功能成反比。对肌酐清除率小于30ml/min的患者建议做剂量调整。目前没有研究数据指导肾功能衰竭患者的用药（肌酐清除小于10ml/nin），所以对该人群用药时要慎重（见注意事项和特殊剂量指导）。
肝功能不全患者
口服磷酸奥司他韦后。肝功能不全患者并没有象预期那样体内奥司他韦水平增高或其活性代谢产物水平降低。（见特殊剂量指导）
老年人
给予相同剂量的磷酸奥司他韦，同年轻人相比，老年人（年龄在65—78岁之间）的稳态代谢物水平比年轻人高25～35%，而两个人群药物半衰期很相似。考虑到药物暴露量和耐受力，老年人不必调整剂量。（见特殊剂量指导）
儿童
对一小组5～18岁儿童给予单剂2mg/kg的粉末剂，口服建立药代曲线，数据显示儿童年龄越小，对药物前体和其活性代谢产物的清除越快，人体对每mg/kg计量单位的承受越少。比如给予5-8岁儿童2mg/kg的剂量，若要达到可比性。即相当于要给予成年人单剂75mg奥司他韦（大约为1mg/kg）。年龄相差越小，儿童与成年人对每一单位mg/kg剂量的代谢差别越小。比如大于12岁的儿童与成年人在药代动力学方面就已经很相似了。
【贮藏】
30℃以下贮存，药品应存放于小孩接触不到处。超过包装上注明的有效期后请勿服用。

星火

2.Relenza（瑞乐沙）
乐感清（Relenza扎那米韦吸入剂）用于成年人和五岁以上的儿童的流感预防。Relenza是一类新的抗病毒药物（神经氨酸酶抑制剂），此前被批准用于治疗成人、儿童甲、乙型流感。
在美国上市的产品由GlaxoSmithKline公司生产。近日，来自于日本的药物上市后不良反应报告反映，儿童流感患者服用神经氨酸酶抑制剂后，有精神错乱及不正常行为发生的现象，其中药物就包括扎那米韦。不良事件主要发生人群为儿童，发生突然且消退快速。由于流感有时也能出现精神症状并导致严重后果，所以目前尚不能确定扎那米韦与这些事件的关联性。 为了用药安全，GlaxoSmithKline公司在产品说明书[注意事项]中增加了相应精神症状描述，并且在处方信息中提示医生用药时严密观察流感患者的精神症状，发现问题时要评估是否继续用药。

http://www.dxy.cn/bbs/post/view? ... amp;tpg=2&age=0

[ 本帖最后由 zhangfh 于 2009-5-2 21:37 编辑 ]