《2009 欧洲肝脏研究学会EASL乙肝诊治指南》

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2009 EASL乙肝诊治指南》（一）
欧洲肝脏研究学会（EASL）于今年2月推出新版乙肝防治指南。《指南》刊登于其官方杂志《肝脏病学杂志》（J Hepatol）2009年第2期。新版指南在乙肝治疗终点、治疗选择以及疗效预测等方面均有所更新。我们特别邀请吉林大学第一医院金清龙教授摘译《指南》中的重要内容，吉林大学第一医院牛俊奇教授进行审校，并请两位教授对《指南》内容进行简要点评。我们将分期摘登《指南》主要内容，敬请关注。
    慢性乙肝的发病率和死亡率与病毒持续复制和疾病进展为肝硬化或肝癌密切相关。对慢性乙肝患者的纵向研究表明，患者被确诊后，肝硬化累积5年发生率为8%～20%，肝脏失代偿5年累积发生率约为20%。代偿性肝硬化患者5年生存率约为80％～86%，失代偿性肝硬化患者预后不好，5年生存率为14％～35%。在慢性乙肝患者中，每年HBV相关肝细胞癌的发生率较高，在已经确定的肝硬化患者中其发生率为2%～5%，不过，HBV相关肝细胞癌的发生率与地域以及肝病分期均相关。
    新版指南阐述了慢性乙肝诊治中的10个重要问题：
    1. 治疗前如何对肝病进行评价？
    2. 治疗目标和治疗终点是什么？
    3. 如何定义治疗应答？
    4. 一线治疗的最理想选择是什么？
    5. 疗效的预测因素是什么？
    6. 耐药相关的定义是什么，如何处理耐药？
    7. 如何进行治疗监测？
    8. 何时停药？
    9. 特殊人群如何治疗？
    10. 目前尚未解决的问题是什么？
    1 治疗前评估
    首要一步，应确定肝病与HBV感染的的因果关系并评价肝病的严重性。并非所有的慢性乙型肝炎患者丙氨酸氨基转移酶（ALT）都持续增高。免疫耐受期患者ALT可持续正常，一部分HBeAg阴性的慢性乙肝患者ALT可间断正常。因此，适当的、纵向长期随访是重要的。
    （1） 对肝病严重性进行评估的生化指标包括：天冬氨酸氨基转移酶（AST）和ALT、γ谷氨酰胺转移酶（GGT）、碱性磷酸酶（ALP）、凝血酶原时间（PT）、血清白蛋白、血细胞计数。通常，ALT高于AST。然而，当疾病进展为肝硬化时，AST/ALT比值逆转，此外，还可观察到血清白蛋白降低、PT延长以及血小板计数降低。还可采用肝脏超声进行评估。
    （2） 检测HBV DNA水平对于疾病的诊断、治疗的决定和后期监测是必要的。强力推荐采用实时定量聚合酶链式反应（PCR）法进行随访，主要因为其较高的敏感性、特异性、精确性以及其较宽的动态范围。世界卫生组织确定了一个表达HBV DNA水平的国际正常标准。应用IU/ml表示血清HBV DNA水平，以确保所测数值具有可比性。对同一例患者应采用一种测量方法，以便评估抗病毒效果。
    （3） 应全面检查是否存在引起慢性肝病的其他原因包括HDV、HCV或HIV混合感染，是否并存酒精性、自身免疫性、代谢性、脂肪性肝病。
    （4） 肝脏的形态学检测结果有助于决定是否开始治疗，因此对于ALT升高或者HBV DNA大于2000 IU/ml（或者两者兼有）的患者，推荐其接受肝组织活检以确定炎症反应和纤维化程度。肝组织活检也常应用于评估其他可能原因的肝病如脂肪变或脂肪肝。尽管肝穿是一项侵袭性操作，但严重并发症的发生危险很小（1/4000-10000），肝穿针的大小应当能够达到精确分析肝脏的损伤和纤维化程度的目的。
    对于具有纤维化临床证据的患者，或具有治疗指征无须考虑炎症活动度或纤维化分期的患者，通常不需要进行肝穿。应用无创方法包括血清学指标、瞬时弹性成像法，评估肝纤维化越来越受到关注，这些方法是对肝活检的补充，可以避免肝活检。
    2 治疗目的
    治疗乙肝的目的是，阻止疾病向肝硬化、失代偿性肝硬化、终末期肝病、肝癌、死亡的进展，提高患者生活质量，延长生存期。如果乙肝病毒能够被持久抑制，则慢性肝炎组织学活动性、肝硬化发生危险、肝癌发生危险均降低，治疗乙肝的目的就达到了。然而，由于共价闭合环状DNA（ccc DNA）存在于受感染的肝细胞核中，HBV感染不能完全被清除。
    3 治疗终点
    通过治疗必须将HBV DNA降至尽可能低的水平，理想的是低于PCR检测低限（10～15 IU/ml），病毒被抑制的程度应确保能使生化指标复常、组织学改善和并发症得以预防。干扰素和核苷类似物治疗使HBV DNA 降至低水平与疾病缓解有关。
    持续保持HBV DNA低至检测不到水平，是降低病毒对核苷类似物发生耐药危险的关键。持续保持HBV DNA低至检测不到水平也增加了HBeAg阳性患者发生HBeAg血清转换、HBeAg阳性和HBeAg阴性患者HBsAg转阴的可能性。如果无法采用实时PCR法，应尽可能应用敏感的方法检测HBV DNA。
    （1） 对于HBeAg阳性和HBeAg阴性患者，最理想的治疗终点是持续的HBsAg消失，伴或不伴抗HBs抗体出现。这关系到慢性肝炎活动性完全并明确的缓解和长期转归的改善。
    （2） 在HBeAg阳性患者中，持久的HBeAg血清转换是满意的终点，因为已经证实其与预后改善相关。
    （3）未达到HBeAg血清转换的HBeAg阳性患者以及HBeAg阴性患者，经核苷类似物治疗后，维持HBV DNA在检测不到水平或经干扰素治疗后，HBV DNA持续检测不到，是另一个最满意的治疗终点。
    4 应答的定义
    　　两类药物可用于慢性肝炎的治疗：干扰素α和核苷/核苷酸类似物（本指南中统称为NUC）。对抗病毒治疗产生应答的定义，依据治疗方法的不同而不同。
    （1） 干扰素治疗
    　　● 原发性无应答是指治疗3个月后，HBV DNA较基线降低不到1log10 IU/ml。
    　　● 病毒学应答是指治疗24周时，HBV DNA水平小于2000 IU/ml。
    　　● 血清学应答是指HBeAg阳性的慢性乙肝患者发生HBeAg血清学转换。
    （2） 核苷类似物治疗
    　　● 原发性无应答是指治疗3个月后，HBV DNA较基线降低不到1log10IU/ml。
    　　● 病毒学应答是指治疗48周时实时PCR法检测不到HBV DNA。
    　　● 部分病毒学应答是指HBV DNA降低超过1log10IU/ml但通过实时PCR检测仍可检测到HBV DNA。
     采用中等强度药物或耐药基因屏障低的药物（拉米夫定或替比夫定）治疗时，应在24周时评估是否存在部分病毒学应答，以便调整治疗方案。采用强效抗病毒药物或耐药基因屏障高或耐药出现较晚的药物（恩替卡韦、阿德福韦和替诺福韦）治疗时，应在48周时评估是否存在部分病毒学应答，以便调整治疗方案。
    　　● 病毒学突破是指在治疗过程中HBV DNA水平比最低值升高超过1log10IU/ml。
     病毒学突破常常发生于生化学突破（ALT水平升高）之前。核苷类药物治疗过程中发生病毒学突破的主要原因是，治疗的依从性差和出现HBV耐药病毒株 。
    对话专家（金清龙 牛俊奇）
    　　问：《指南》中提到的三个治疗终点是层层递进关系吗？
    答：在该指南中提到的三个治疗终点，阐述的是三种不同情况下的治疗终点，并非循序递进的关系。对于不同的患者，治疗终点不同，应个体化判断。指南明确了什么样的患者何时可以停药。
   
    问：《指南》中对于应答的定义，跟我国和美国指南不一样，其中对病毒学应答还有时间要求，而且将干扰素和核苷类似物的治疗应答分开定义，如何看待这种定义？
    答：与我国和美国指南相比，欧洲指南对于应答的定义分类清晰，更加明确。在临床工作中，医生往往比较迷茫，不知何时停止治疗。该指南对时间上的要求更加明晰，有助于临床医生加以借鉴。（未完待续）

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新治疗结果
    　　目前有7种药物可用于慢性乙肝的治疗：包括普通干扰素、聚乙二醇干扰素和核苷类似物。治疗HBV感染的核苷类似物有三类：L-核苷类（拉米夫定、替比夫定和恩曲他滨），脱氧鸟苷类似物（恩替卡韦）和开环磷酸核苷类似物（阿德福韦和替诺福韦）。拉米夫定、阿德福韦、恩替卡韦、替比夫定和替诺福韦已被欧盟批准用于治疗乙型肝炎，替诺福韦和恩曲他滨混合片剂已被批准治疗HIV感染。
    以上药物的疗效已被1年期（替比夫定为两年）的随机对照试验所评价。在某些亚组患者中，已得到拉米夫定、阿德福韦、恩替卡韦、替比夫定和替诺福韦的长期治疗结果（接近5年）。图1和图2为在不同试验中上述药物的应答率，这些试验采用不同的HBV DNA测定方法，所有的药物也并非头对头比较。
    （1）对于HBeAg阳性患者，聚乙二醇干扰素α-2a/2b、拉米夫定、阿德福韦、恩替卡韦、替比夫定和替诺福韦治疗1年时病毒学应答率（不同试验和现有不同指南对病毒学应答的定义也不同）分别为24％、36％～39％、21％、67％、60％和74％。普通干扰素和聚乙二醇干扰素的HBeAg血清转换率为30％，核苷类似物约为20％，随着核苷类似物治疗时间的延长，HBeAg血清转换率可以增高，但如果发生耐药则会受影响。应用聚乙二醇干扰素1年时HBsAg消失率为3％～4％，拉米夫定、阿德福韦、恩替卡韦、替比夫定均为0，替诺福韦为3％。
    （2） 对于HBeAg阴性患者，聚乙二醇干扰素α-2a、拉米夫定、阿德福韦、恩替卡韦、替比夫定和替诺福韦治疗1年时病毒学应答率（不同试验和现有不同指南对病毒学应答的定义也不同）分别为63％、72％、51％、90％、88％和91％。1年时聚乙二醇干扰素的HBsAg消失率为3％，拉米夫定、阿德福韦、恩替卡韦、替比夫定和替诺福韦均为0。
    图1 采用聚乙二醇干扰素α-2a（PEG-IFN）、拉米夫定（LAM）、阿德福韦（ADV）、恩替卡韦（ETV）、替比夫定（LDT）和替诺福韦（TDF）治疗HBeAg阳性慢性乙肝患者，1年时HBeAg血清学转换率、HBV DNA检测不到率和ALT复常率比较。这些研究采用不同的HBV DNA检测方法，所有药物并非头对头比较。
    图2 采用PEG-IFN、LAM、ADV、ETV、LDT和TDF治疗HBeAg阴性慢性乙肝患者，1年时HBV DNA检测不到率和ALT复常率比较。这些研究采用不同的HBV DNA检测方法，所有药物并非头对头比较。
    治疗适应证
    治疗适应证同样适用于HBeAg阳性和HBeAg阴性慢性乙肝患者，主要基于三个标准：血清HBV DNA水平、血清ALT水平和组织学分级分期。
    当患者HBV DNA水平高于2000 IU/ml（大约10000 copies/ml）和（或）血清ALT水平超过1倍正常值上限（ULN），肝活检（或已在HBV感染患者中经过证实的无创标志物）显示中度至重度活动性坏死炎症和（或）纤维化（采用标准评分系统，例如METAVIR评分至少A2级或F2期）时，应考虑治疗。同时需要考虑到患者年龄、健康状况和各国抗病毒药物的应用状况。
    应考虑到下列特殊患者群。
    免疫耐受患者 对于大多数30岁以下ALT持续正常、HBV DNA水平较高（通常超过107 IU/ml）、没有肝脏疾病的任何疑点，也没有肝癌或肝硬化家族史的患者，不要求即刻行肝活检或治疗，但必须进行随访。
    轻度慢性肝炎患者 对于ALT轻度升高（小于2×ULN）、组织学检查示轻度病变（METAVIR评分低于A2 F2）的患者，可以不治疗，但必须随访。
    代偿性肝硬化患者 如果检测到HBV DNA，即使ALT水平正常和（或）HBV DNA水平低于2000 IU/ml（约10000 copies/ml），也应考虑治疗。
    失代偿肝硬化患者 迫切需要抗病毒治疗。对此类患者尤其应迅速而强效地抑制病毒，并应有效预防耐药的发生。临床症状的显著改善与病毒复制得到控制密切相关，但极晚期肝病患者可能不会从治疗中受益，应考虑进行肝脏移植。
    预测应答
    　　目前已发现一些基线特征和治疗中指标，是治疗后应答的预测因素。 抗病毒治疗在不同时间点应答的预测因素，因抗病毒药物的不同而不同。
    （1） 以干扰素α为基础的治疗
    预测发生HBeAg血清转换的治疗前因素是低病毒载量（HBV DNA低于107IU/ml或7log10IU/ml），高血清ALT水平（>3×ULN），肝活检示活动性评分较高（至少A2）。
    治疗过程中，12周时HBV DNA降至20000 IU/ml以下，对于HBeAg 阳性患者，发生HBeAg 血清转换的概率为50％；对于HBeAg阴性患者，获得持续病毒学应答的概率为50％。
    治疗过程中，24周时HBeAg水平下降可以预测HBeAg血清转换。
    需要更进一步的研究来确定HBsAg定量分析在预测获得持续病毒学应答和HBsAg消失中的作用。
    同HBV基因C型和D型患者相比，基因A型和B型患者对干扰素α有更好的应答。然而，HBV基因型对个体的预测价值较差，目前单凭基因型不能决定选择何种治疗方法。
    （2） 以核苷类似物为基础的治疗
    预测发生HBeAg 血清转换的治疗前因素是低病毒载量（HBV DNA低于107IU/ml或7log10IU/ml），高血清ALT水平（>3×ULN），肝活检示活动性评分较高（至少A2）。
    拉米夫定、阿德福韦或替比夫定治疗过程中，在24周或48周时产生病毒学应答（实时PCR法测不到HBV DNA）与耐药率低密切相关，相应地，HBeAg阳性患者获得持续病毒学应答和发生HBeAg血清学转换的概率也较高。
    HBV基因型不影响对任何核苷类似物的应答。
     未完待续]

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海交通大学医学院附属瑞金医院感染科      谢青
今年《欧洲肝脏研究学会乙肝诊治指南》的更新，体现了在过去5年间人类对于慢性乙肝的认知与诊疗水平进一步提升。笔者就新指南对治疗前评估、治疗目的和治疗终点的推荐意见结合临床实践进行简要分析。
    治疗前评估是选择正确方案的前提
    　　乙肝病毒（HBV）感染状态的不同以及同时合并其他肝脏疾病的可能性，决定了肝病治疗前评估的重要性。肝病治疗前评估包括对HBV复制状态、肝病严重程度、年龄等因素的综合评判。临床医师在对患者进行肝病治疗前评估时，需要注意以下几点。
    ALT升高的HBV感染者 在考虑给予此类患者抗病毒治疗前，应明确其是否合并其他慢性肝脏疾病。脂肪性肝病、酒精性肝病、肝豆状核变性、血色病、自身免疫性肝病、药物性肝损害、慢性丙型肝炎等疾病，同样可以引起转氨酶升高。当HBV感染患者合并以上疾病，同时出现转氨酶升高时，临床医师需要判断后者升高的原因，以确认患者是否处于真正的乙型肝炎活动期，再决定后续是否需要应用干扰素或核苷类药物进行抗病毒治疗。
    ALT水平未达到治疗指征的HBV感染者 这类患者临床上常见于以下情况：肝功能检测结果持续正常，但ALT处于正常值0.5倍以上，而且年龄>40岁、有家族史（如肝硬化、肝肿瘤）等高危因素；ALT水平长期波动于正常值1～2倍。应排除降酶药物对这两类患者ALT水平的影响，建议他们及时接受肝活检，当肝脏病理检查结果显示肝脏炎性改变及纤维化改变超过一定程度时，应尽早实施抗病毒治疗，以减少肝硬化的发生，延缓疾病进程。
    乙肝肝硬化患者 对此类患者的治疗前评估较为特殊，与对普通慢性乙型肝炎患者治疗前评估有所区别。很多乙肝肝硬化患者肝脏纤维化程度较重，而炎性反应相对较轻，ALT不升高或仅轻度升高，天冬氨酸氨基转移酶（AST）可升高。因此，对于此类患者应更多地依据肝活检结果及无创性肝纤维化诊断指标，结合乙肝病毒的复制状态，决定是否采取治疗，而非ALT水平的高低。
    此外，在肝病治疗前评估因素中，检测HBV DNA水平对于疾病的诊断、治疗和后期监测是必要的。目前国内大多采用聚合酶链式反应（PCR）技术对HBV DNA进行定量检测，检测低限为1000 copies/ml。而HBeAg阴性患者以及早期乙肝肝硬化患者往往处于低病毒复制状态（HBV DNA <1000 copies/ml），低敏感HBV DNA定量检测技术使得这类患者被错误地排除在抗病毒治疗队伍之外，实际上这些患者是需要抗病毒治疗的。
    目前，具有高灵敏度的HBV DNA检测技术的检测低限已达到300～1000 copies/ml，甚至最低为60 copies/ml。先进HBV DNA检测技术的出现和应用，使HBV DNA处于低水平而需要接受抗病毒治疗的HBV感染患者接受治疗成为可能。
    以持久的病毒抑制达到治疗目标
    　　乙肝是一种病毒介导的免疫性疾病。大量循证医学证据显示，HBV载量与肝硬化、肝癌（HCC）的发生率密切相关。2006年发表的REVEAL研究是一项关于乙肝自然史的大规模长期研究。结果显示，HBV载量是乙肝病毒感染者发生肝硬化、HCC的独立预测因素，不论HBeAg状态，不论ALT正常与否，也不论入组时患者是否有肝硬化，HBV DNA越高，患者HCC和（或）肝硬化的发生危险就越大。
     不论是国内、亚太，还是欧美的乙肝临床治疗指南都明确提出：通过抗病毒治疗，持续抑制或清除病毒，控制肝脏纤维化及炎性改变，阻止或延缓肝硬化、肝癌等进程，以期提高患者生活质量、延长生存期。现有的抗病毒治疗方法或药物还未能使广大的慢性乙肝患者彻底清除病毒，因此，如果能使病毒降到越低的水平，对于疾病进展的缓解越好。
    高基因屏障药物有助于治疗目标的实现
    　　需要强调的是，强效与持久的病毒抑制是组织学改善的重要前提。应用核苷类药物进行抗病毒治疗，短期内病毒下降之后均能观察到组织学（包括炎症和纤维化）的改变。但是经过更加长期的治疗，耐药的发生则成为此类药物成功抗病毒治疗的关键所在，耐药情况一旦发生，如不及时处理，不仅抵消了以往抗病毒受益，而且会诱发患者病情的恶化。所以临床医生也非常关注耐药的预防和管理，对一些耐药发生率较高的药物，希望通过优化策略降低病毒耐药的发生，提高疗效。
    在目前中国上市的核苷类药物中，恩替卡韦耐药发生率最低。2008年亚太肝脏研究学会（APASL）年会上公布的5年耐药研究结果显示，恩替卡韦治疗核苷初治患者5年，累计基因型耐药发生率维持在较低水平(1.2%)，第5年没有患者被检测出对恩替卡韦发生耐药。
    恩替卡韦低耐药发生率归因于其兼具强效抗病毒能力以及高耐药基因屏障。当病毒被强效抑制时，一方面敏感株被最大限度地抑制，另一方面，病毒突变株产生的可能性就很小了。另外，HBV DNA对恩替卡韦产生耐药需要3个基因位点突变，其中包括2个拉米夫定（LVD）耐药突变位点。因此，恩替卡韦耐药置换仅出现在含有LVD耐药置换的病毒株中，LVD治疗既能选择出LVD耐药突变，也能选择出恩替卡韦耐药突变。
    近期研究结果也证明，低耐药保证下的持续抑制HBV复制，确实可使肝脏组织学持续得以改善。今年APASL年会上公布的日本临床研究结果显示，采用恩替卡韦治疗核苷初治患者，与基线水平相比，治疗48周和治疗148周时，恩替卡韦可显著改善肝脏坏死性炎症及纤维化程度。笔者认为，如果延长该研究的随访时间，恩替卡韦改善肝组织学的效果无疑将更加显著。
    此外，恩替卡韦全球注册研究中位值长达6年的随访结果也显示，经恩替卡韦治疗达到HBV DNA ＜300 copies/ml的患者中，获得组织学改善的比例达96%，伊沙克（Ishak）纤维化评分下降≥1分的患者比例达到88%（图1），提示组织学改善的获益来自低耐药保证下的HBV DNA 持久抑制。
    笔者在所参与的长达5～6年的临床多中心研究中也观察到，对恩替卡韦治疗应答良好的患者，肝功能可持续稳定在正常水平，HBV DNA维持低水平状态，肝脏组织学得到明显改善，同时乙肝相关终点事件发生数量明显减少。
    图片
    图1 恩替卡韦全球注册研究显示：HBV DNA持久抑制可使肝组织学改善
    渐进的治疗终点与临床意义
    　　2009年EASL指南提出的慢性乙型肝炎的治疗终点是分层次的，这也符合临床的实际情况。即HBV DNA降低至尽可能低的水平是成功抗病毒的第一层次治疗终点。HBV DNA降低至尽可能低的水平，病毒被抑制的程度应确保达到肝功能生化指标恢复正常，此时肝脏组织学得到改善，并发症得以预防。
    HBV DNA降低到理想水平后，对于HBeAg阳性患者，通过抗病毒治疗达到HBeAg清除或HBeAg血清学转换是一个相对容易达标的治疗终点。当HBeAg阳性患者出现HBeAg血清学转换时，再经过一段时间的巩固治疗，医师可根据患者病情酌情考虑停药。但停药后应密切观察，一旦有病情复发，应考虑再治疗。
    对于HBeAg阴性患者，由于其停药后复发率高于HBeAg阳性患者，对于这类患者的治疗终点要求更高。欧美乙肝临床治疗指南指出，HBsAg清除或HBsAg血清学转换是HBeAg阴性患者停止药物治疗的指征。因此，临床医师在治疗此类患者时，应考虑适当延长抗病毒的疗程，并与接受初始抗病毒治疗的HBeAg阴性患者在治疗前做好充分的沟通。
    HBsAg清除或血清学转换是抗病毒更高标准的治疗终点。笔者通过对现有药物疗效观察认为，HBV DNA降至尽可能低的水平，肝脏生化指标达标和HBeAg血清学转换是一个较为现实的治疗终点。因此，针对不同治疗终点应选择不同的策略。如果是抑制病毒复制，核苷类药物有比较好的表现，而如果是针对HBeAg消失或转换，应用干扰素的免疫疗法则更为适合。

海内知己

些可都是好东东呀，感谢gjs661提供的好资料！！！

星梦78

2009 EASL乙肝诊治指南》(三)
欧洲肝脏研究学会（EASL）于今年2月推出新版乙肝防治指南。《指南》刊登于其官方杂志《肝脏病学杂志》（J Hepatol）2009年第2期。新版指南在乙肝治疗终点、治疗选择以及疗效预测等方面均有所更新。我们特别邀请吉林大学第一医院金清龙教授摘译《指南》中的重要内容，吉林大学第一医院牛俊奇教授进行审校，并请两位教授对《指南》内容进行简要点评。我们将分期摘登《指南》主要内容，敬请关注。
    治疗策略：如何治疗
    从理论上讲，干扰素α（普通或聚乙二醇干扰素）的主要优点是不存在耐药，有潜在的免疫介导的抗HBV作用，从而使治疗结束时HBV DNA保持阴性的患者有机会得到持久的病毒学应答以及HBsAg消失。频发的副作用和需要皮下注射是干扰素α的主要缺点。
    干扰素α禁用于失代偿性HBV相关肝硬化患者或自身免疫性疾病以及未得到控制的严重抑郁症或精神病患者。
    恩替卡韦和替诺福韦能强效抑制HBV且具有较高的耐药屏障，因此可以放心地将其用作一线单药治疗。如果长期治疗中发生明显耐药，则需要改变恩替卡韦或替诺福韦单药治疗方案。
    阿德福韦疗效差于替诺福韦，耐药发生率高，价格更贵。替比夫定能强效抑制HBV DNA，但是其对病毒的耐药基因屏障低，在基线病毒水平高和治疗24周后仍能检测到病毒的患者中，病毒耐药发生率高。拉米夫定是较便宜的药物，但是单药治疗病毒耐药发生率高。
    对每例患者来说有几种不同的治疗选择，理性选择一线和二线药物有时很困难。HBeAg阳性和HBeAg阴性慢性乙肝患者均可采用两种不同的治疗策略：有限疗程的聚乙二醇干扰素α或核苷类似物治疗和核苷类似物长期治疗。
    有限疗程的聚乙二醇干扰素α或核苷类似物治疗
    有限疗程的聚乙二醇干扰素α或核苷类似物治疗是为了达到治疗结束后持续病毒学应答。
    有限疗程的聚乙二醇干扰素α治疗
    对于最有机会获得HBeAg血清转换的HBeAg阳性患者，推荐48周的聚乙二醇干扰素治疗。这种疗法也适用于治疗结束后最有机会获得持续应答的HBeAg阴性患者。这两组患者的特点是，基线高ALT（大于3倍正常值）和HBV DNA低于2×106 IU/ml（约107copies/ml）或6.3log10 IU/ml。
    干扰素与核苷类似物各自的优点、副作用以及是否方便使用的相关信息应充分提供给患者，以便患者参与治疗策略的制定（表1）。
    聚乙二醇干扰素α联合拉米夫定的治疗方案显示出治疗中较高的应答率，但持续应答率并不高。干扰素与其他核苷类似物联合治疗的有效性和安全性资料有限，目前尚不推荐这种联合方式。
    有限疗程的核苷类似物治疗
    HBeAg阳性患者采用核苷类似物治疗期间达到HBeAg血清学转换后，疗程有可能有期限。但治疗前无法预测治疗期限，治疗期限取决于何时发生HBeAg血清转换。HBeAg血清转换常出现于基线高ALT（大于3倍正常值）和HBV DNA低于2×106 IU/ml（约107 copies/ml）或6.3log10 IU/ml的患者。
    采用核苷类似物治疗要想达到有限疗程，需要采用最强效且具有高耐药基因屏障的药物（恩替卡韦或替诺福韦），以快速将病毒降低至检测不出水平，从而避免HBV耐药引起的反跳。
    替比夫定可应用于具有较好的应答预测指标（基线HBV DNA小于2×106 IU/ml，约107 copies/ml或6.3log10 IU/ml）以及治疗24周时实时PCR检测法证实HBV DNA低于检测下限的患者。
    接受核苷类似物治疗的患者一旦发生HBeAg血清转换，治疗须延长6～12个月，此类患者中80%有望达到持久应答（治疗结束时抗HBe抗体持续存在）。
    核苷类似物长期治疗
    核苷类似物长期治疗对于那些治疗结束后未达到持久病毒学应答的患者和需要长期治疗的患者（未发生HBeAg血清学转换的HBeAg阳性患者和HBeAg阴性患者）是必须的，也推荐肝硬化患者采用核苷类似物长期治疗，无论其HBeAg阳性还是阴性，无论治疗期间是否发生HBeAg血清学转换。
    耐药率最低、最强效的药物即替诺福韦或恩替卡韦，应作为单药治疗的首选。无论应用什么药物，最理想的是，持续将HBV DNA抑制至检测不到水平（实时PCR法）。恩替卡韦和替诺福韦的远期（5～10年）疗效、安全性和耐受性尚不清楚。
    没有数据证实接受恩替卡韦或替诺福韦治疗的初治患者，一开始采用联合治疗有益处。治疗性试验正在进行中。
    有些专家推荐，对于耐药发生可能性大的患者（基线高HBV DNA水平），或一旦发生病毒耐药就会危及生命（如肝硬化）的患者，一开始就应采用联合治疗以预防耐药的发生。然而，核苷类似物联合治疗的远期安全性，尤其是恩替卡韦和替诺福韦联合治疗的安全性尚不为人知，而且这种联合价格昂贵。可考虑采用替诺福韦加拉米夫定，或替诺福韦加恩曲他滨的复合片剂用于这些患者的初始治疗。

星梦78

2009EASL乙肝诊治指南》(四)
欧洲肝脏研究学会（EASL）于今年2月推出新版乙肝防治指南，并刊登于其官方杂志《肝脏病学杂志》（JHepatol）2009年第2期。新版指南在乙肝治疗终点、治疗选择以及疗效预测等方面均有所更新。我们特别邀请吉林大学第一医院金清龙教授摘译《指南》中的重要内容，吉林大学第一医院牛俊奇教授进行审校，并请两位教授对《指南》内容进行简要点评。我们将分期摘登《指南》主要内容，敬请关注。
治疗失败
将原发不应答[12周时乙肝病毒（HBV）DNA降低幅度小于1log10]、部分病毒学应答[继续治疗期间实时聚合酶链反应（PCR）检测到HBVDNA]和病毒对药物耐药导致的病毒学突破区别开来非常重要。
原发不应答
与其他核苷类似物（NUC）相比，阿德福韦治疗产生原发不应答的概率更大（大约10%～20%），这是因为并未采用阿德福韦最佳剂量。此时推荐尽快换用替诺福韦或恩替卡韦。拉米夫定、替比夫定、恩替卡韦和替诺福韦治疗产生原发性不应答的概率较小。面对原发不应答患者，检查其依从性很重要。对于依从性好的原发不应答患者，识别出可能的HBV耐药变异能够制定出合理的补救策略，即及早换用更强效的药物，从而能够有效地对抗耐药病毒变异株。
部分病毒学应答
现有的所有核苷类似物都可能会产生部分病毒学应答。检查患者依从性很重要。对于服用拉米夫定、阿德福韦或替比夫定24周时发生部分病毒学应答的患者，有两种策略：改用更强效的药物（恩替卡韦或替诺福韦）或加用无交叉耐药的更强效的药物（替诺福韦加拉米夫定或加替比夫定，或恩替卡韦加阿德福韦）。有些专家建议，对于服用恩替卡韦或替诺福韦48周发生部分病毒应答的患者，为预防长期用药过程中发生病毒耐药，须加用其他药物。恩替卡韦和替诺福韦联合应用的长期安全性还不为人知。
病毒学突破
依从性好的患者发生病毒学突破与病毒耐药相关。耐药与治疗前应用过核苷类似物（如拉米夫定、阿德福韦、替比夫定、恩曲他滨）或初次治疗的患者基线HBVDNA水平高、治疗期间HBVDNA下降缓慢及部分病毒学应答密切相关。通过监测HBVDNA水平，应在发生临床突破[丙氨酸氨基转移酶（ALT）升高]前尽可能早期识别出病毒耐药，如果可能的话，识别出耐药变异类型有助于调整治疗策略。事实上，临床和病毒学研究已证明，一旦病毒载量增加就及早调整治疗方案的益处。
一旦耐药，应启动合适的补救疗法，应用抗病毒作用最强的药物，且使多重耐药病毒株产生的危险降至最低。因此，加用无交叉耐药的第二种药物是唯一有效的策略。一些联合用药的长期安全性尚不明确。
对拉米夫定耐药加用替诺福韦（如果没有替诺福韦，加用阿德福韦）。
对阿德福韦耐药如果可能的话建议换用替诺福韦，或加用没有交叉耐药的第二种药物。如果存在N236T置换，加用拉米夫定、恩替卡韦或替比夫定，或者换用替诺福韦加恩西他滨的混合片剂。如果存在A181T/V置换，加恩替卡韦（替诺福韦-恩替卡韦联用的安全性尚不清楚）或改用替诺福韦加恩曲他滨。
对替比夫定耐药加用替诺福韦（如果没有替诺福韦，加用阿德福韦）。这种联合治疗的长期安全性也不清楚。
对恩替卡韦耐药加替诺福韦（这种联合治疗的安全性尚不清楚）。
对替诺福韦耐药目前尚没有病毒对替诺福韦耐药的资料。推荐在专业实验室作基因型和表型研究以确定交叉耐药特征。可加用恩替卡韦、替比夫定、拉米夫定或恩曲他滨（这种联合治疗的安全性尚不清楚）。
在公开发表的试验中，首次接受核苷酸类似物治疗患者对拉米夫定（LAM）、阿德福韦（ADV）、恩替卡韦（ETV）、替比夫定（LdT）和替诺福韦（TDF）耐药的累积发生率。这些研究纳入不同人群、采用不同的排除标准和不同的随访终点。
如何监测治疗和终止治疗
聚乙二醇干扰素α的有限期治疗
接受聚乙二醇干扰素α治疗的患者，应每月监测全血细胞计数和血清ΑLT水平。12周和24周时评估血清HBVDNΑ水平以验证初始应答。
对于HBeAg阳性患者，需监测治疗24周、48周和治疗后24周时HBeAg和抗HBe抗体。HBeAg血清转换合并血清ΑLT正常和血清HBVDNΑ低于2000IU/ml（大约10000copies/ml），即3.3log10IU/ml是最想得到的转归。随访期间采用实时PCR法检测不到血清HBVDNΑ是最理想的转归，因为其与HBsΑg消失的概率高相关。采用聚乙二醇干扰素或核苷类似物治疗的HBeAg阳性患者，如果发生HBeAg血清转换，需要接受长期随访，因为有发生HBeAg血清转换逆转或转为HBeΑg阴性慢性乙型肝炎的可能。如果HBVDNΑ检测不到，在发生HBeAg血清转换后6个月须监测HBsAg。HBsΑg定量分析仍然只是一种研究工具。一旦出现原发无应答，即12周时HBVDNA较基线下降不到1log10，应停止干扰素治疗，换用一种核苷类似物。
对于HBeAg阴性患者，在48周治疗期间同样需要监测药物的安全性和有效性。出现病毒学应答[HBVDNΑ<2000IU/ml（大约10000copies/ml），即3.3log10IU/ml]与肝病得到缓解相关。实时PCR法检测不到HBVDNΑ是最理想的，因为持续应答与HBsAg消失有关。如果HBVDNΑ检测不到，6个月后应检测HBsΑg。对于所有采用聚乙二醇干扰素治疗的患者，都应监测干扰素相关副作用。
HBeAg阳性患者有限期的核苷类似物治疗
NUC有期限治疗的目的是HBeAg血清转换。每12周监测1次HBVDNA。实时PCR检测不到HBVDNΑ以及随后发生HBeAg血清转换，与发生生化和组织学应答相关。研究提示，采用核苷类似物治疗发生HBeAg血清转换后24～48周可停药。发生HBeAg血清转换后6个月应检测HBsAg，核苷类似物治疗后很少发生HBsAg消失。
核苷类似物长期治疗
治疗12周时应监测HBVDNΑ水平以确定发生病毒学应答，然后每12周至24周监测1次。HBVDNΑ降低至实时PCR法检测不到水平（即低于10～15IU/ml）是最理想的，可以避免病毒耐药的发生。HBVDNΑ检测对于发现治疗失败至关重要。HBeAg阳性患者一旦发生HBeAg转阴，应每隔6～12个月检测HBeAg和抗HBe抗体。
NUC经肾代谢，推荐对于肌酐清除率降低的患者调整剂量。肝损伤程度不同的患者药物浓度相当，但这一点没有进行充分研究。肝硬化患者乙肝病情可能恶化，需要加强监测(头三个月每月1次)。这些患者发生并发症须紧急处理。人免疫缺陷病毒（HIV）感染者接受抗HBV药物，发生肾损伤的报告少见，服用肾毒性药物的患者和服用替诺福韦或阿德福韦每天10mg的患者，适当监测肾毒性和调整药物剂量是必须的。
HIV阳性患者服用替诺福韦发生骨矿物质密度下降的报告很少，须进行长期研究。恩替卡韦致癌作用的长期研究正在进行。替比夫定治疗慢性乙型肝炎发生肌病的报告也很少。在接受聚乙二醇干扰素联合替比夫定治疗的患者中，观察到周围神经病变的发生，应避免这两种药物联合应用。

星梦78

2009EASL乙肝诊治指南》(五)
欧洲肝脏研究学会（EASL）于今年2月推出新版乙肝防治指南。《指南》刊登于其官方杂志《肝脏病学杂志》（JHepatol）2009年第2期。新版指南在乙肝治疗终点、治疗选择以及疗效预测等方面均有所更新。
我们特别邀请吉林大学第一医院金清龙教授摘译《指南》中的重要内容，吉林大学第一医院牛俊奇教授进行审校，连续刊出《指南》要点。本版介绍《指南》最后一部分内容。
严重肝病的治疗
肝硬化患者的治疗
治疗肝硬化患者不依据丙氨酸氨基转移酶（ΑLT）水平，因为ALT在疾病进展时也可能正常。干扰素α增加进展期肝硬化患者脓毒症和失代偿的发生危险，不过干扰素可用于代偿良好的肝硬化患者。
此类人群尤其适合应用强效低耐药的核苷类似物，如替诺福韦或恩替卡韦。密切监测乙型肝炎病毒（HBV）DNΑ水平很重要，如果在治疗48周时检测到HBVDNΑ，必须通过加用第二种没有交叉耐药的药物预防耐药。如果要给予拉米夫定（由于当地医疗保险），应该加用阿德福韦或效果更好的替诺福韦。
疾病恶化发生肝脏失代偿时，需要鉴别是由于依从性不好还是由于病毒耐药。肝硬化患者需要长期治疗，应仔细监测耐药和复发。临床研究表明，长期充分抑制HBVDNΑ可使患者病情稳定，从而延后甚至避免肝移植。有报告显示，部分患者肝纤维化也可逆转。
失代偿肝硬化的治疗
失代偿肝硬化患者应在专业肝病科接受治疗，因为抗病毒药物的应用很复杂，而且这些患者可能正在等待肝移植。对终末期肝病患者应立即开始治疗。即使HBVDNΑ水平低，为了预防复发，也应开始治疗。应采用强效、耐药性小的核苷类似物（恩替卡韦或替诺福韦）。然而，这些药物在失代偿肝硬化患者中的安全性数据还很少。
经过3～6个月的治疗，患者可能出现缓慢的临床改善。但一些Child-pugh评分或终末期肝病模型（MELD）评分高的晚期肝病患者，可能病情仍然进展，核苷类似物治疗没有使其获益，可能须肝移植。在这种情况下，核苷类似物治疗可减低移植肝HBV复发的危险性。
肝移植后预防乙肝复发
以前，移植肝乙肝复发是一个严重问题。对乙型肝炎表面抗原（HBsAg）阳性的HBV相关性终末期肝病或肝癌患者，应在移植前应用强效、耐药屏障高的核苷类似物，将HBVDNA降至尽可能低的水平。
迄今为止，拉米夫定和（或）阿德福韦联合乙肝免疫球蛋白（HBIg）已用于移植后患者。这种疗法将移植肝的感染危险降低至10%以下。对拉米夫定耐药者加用阿德福韦是成功的。应用乙肝免疫球蛋白能否疗程更短、剂量更小，是否还有其他形式的预防方法（包括阿德福韦联合拉米夫定或恩替卡韦）正在研究当中。
更新的、更强效的、耐药率更低的核苷类似物如恩替卡韦和替诺福韦的有效性和安全性数据尚未发表，但应考虑采用这些药物，因为强效抑制病毒和低耐药率都是非常有益的。预防乙肝复发的抗病毒治疗可能需要终生进行。
特殊人群的治疗
人类免疫缺陷病毒（HIV）重叠感染患者
HIV阳性的慢性乙肝患者肝硬化发生危险增加。治疗HIV感染导致的免疫重建可以引起乙肝复发。治疗适应证与HIV阴性患者相同，主要基于HBVDNΑ水平、血清ΑLT水平和组织学损害。与最新的HIV指南一致，推荐大多数重叠感染患者一开始就同时接受抗HIV和抗HBV治疗，如替诺福韦加恩曲他滨（FTC）再加上第三种抗HIV药物。少数患者，抗HBV治疗应先于抗HIV治疗，阿德福韦和替比夫定尚未被证明能够抗HIV，应该首选。拉米夫定、恩替卡韦和替诺福韦能够有效地同时抗HBV和HIV，因此在重叠感染患者单纯抗HBV时禁用这些药物。然而，如果药物耐药屏障低，不能将HBVDNΑ降至检测不到的水平，应该考虑抗HIV治疗。
丁型肝炎病毒（HDV）重叠感染患者
通过检测HDVRNA、HDV抗体或抗HDV抗体IgM，可以证实活动性HDV重叠感染。干扰素α（普通或长效）是唯一对HDV有效的药物。
干扰素治疗的有效性应在治疗24周时通过检测HDVRNΑ水平来评价。需要1年以上的治疗，但疗效尚未得到证实。一部分患者HDVRNΑ转阴甚至乙肝表面抗原（HBsΑg）转阴，伴随组织学改善。核苷类似物单药治疗不能影响HDV复制和相关疾病。
丙型肝炎病毒（HCV）重叠感染患者
大多数HBV、HCV重叠感染患者的HBVDNΑ水平经常很低或检测不到，HCV在慢性肝炎的活动中起作用。患者应接受长效干扰素α联合利巴韦林的抗HCV治疗，持续病毒学应答（SVR）率与HCV单纯感染相似。治疗期间或HCV被清除后，可能有HBV再激活危险，必须应用核苷类似物治疗。
急性重症肝炎
超过95％～99%成年急性HBV感染者将自发恢复和出现抗HBs抗体，无须抗病毒治疗。然而，一些暴发型肝炎患者或严重迁延性亚急性肝坏死患者可从核苷类似物治疗中受益。少量关于拉米夫定的研究支持上述治疗策略，但疗效尚不确定。对于慢性肝炎患者，可应用强效、耐药性低的药物，如恩替卡韦或替诺福韦。治疗期限不确定。然而，推荐持续抗病毒治疗至发生HBsAg血清转换（HBsAg消失，出现抗HBs抗体）后至少3个月或HBsΑg未消失但发生HBeAg血清转换后至少6个月。
有时，区分急性乙型肝炎与慢性乙肝急性发作可能很困难，需要肝活检，但这两种疾病均可采用核苷类似物治疗。
儿童
慢性乙肝在多数儿童中引起良性疾病。目前只进行过普通干扰素α、拉米夫定、阿德福韦在儿童患者中安全性和有效性的评估，证实其与在成年患者中相当。其他一些核苷类似物在儿童患者中的疗效和安全性研究正在进行。
医务工作者
医务工作者尤其是外科医师，因暴露性操作而被感染，如HBsAg阳性、HBVDNA>2000IU/ml或3.3log10IU/ml，应接受强效、耐药屏障高的抗病毒药物（恩替卡韦或替诺福韦），在重新开始暴露性操作前将HBVDNΑ降至检测不到或至少低于2000IU/ml。这种策略长期的安全性、有效性、并发症以及在不同国家的经济学意义尚不清楚。
妊娠女性
拉米夫定、阿德福韦和恩替卡韦被美国食品与药物管理局（FDΑ）列为妊娠用药C类，替比夫定和替诺福韦为B类。这些分类是基于药物致畸危险的临床前评估。有大量的HIV阳性妊娠女性服用替诺福韦和（或）拉米夫定或恩曲他滨的安全性数据。最近有研究表明，妊娠终末期HBsΑg阳性病毒水平高的妊娠女性，采用拉米夫定联合HBIg和乙肝疫苗被动和主动免疫，可降低宫内和围产期HBV的感染。也可考虑应用替诺福韦或替诺福韦加恩曲他滨混合片剂或恩替卡韦。这些方案的安全性须进一步证实。HBV感染妇女分娩后须密切监测，因为其可能出现慢性乙肝病情恶化。
免疫抑制疗法或化疗前的优先疗法
HBV阳性患者接受化疗或免疫抑制疗法时，HBV再活动危险性很高，尤其单用利妥昔单抗或其合用激素时。所有需要接受化疗和免疫抑制治疗的患者，在开始治疗前应筛选HBsΑg和抗HBc抗体。高度推荐阴性患者接种乙肝疫苗。
对HBsΑg阳性准备接受化学和免疫抑制剂治疗的患者，应检测HBVDNΑ水平并于治疗期间给予核苷类似物（无论HBVDNΑ水平如何），直至治疗结束后12个月。先期治疗的多数经验来自拉米夫定，后者可满足低HBVDNΑ水平和低耐药患者。对那些HBVDNΑ高水平的患者，仍推荐应用具有强效抗病毒作用、低耐药性的核苷类似物治疗即恩替卡韦或替诺福韦。
HBsΑg阴性但抗HBc抗体阳性、血清HBVDNΑ检测不到、需要接受化疗或免疫抑制剂治疗的患者，应通过监测ΑLT和HBVDNΑ密切观察，一旦确定HBV复发，在ΑLT升高前即给予核苷类似物治疗。接受来自未免疫供者骨髓移植的患者，推荐预防性应用核苷类似物。
抗HBc阳性供肝接受者应接受核苷类似物联合HBIg预防治疗。联合预防疗法的最佳期限尚不清楚。
透析和肾移植患者
所用数据多数来自拉米夫定，肾衰患者应用拉米夫定时剂量应调整。有报告显示，应用阿德福韦的患者移植肾功能出现恶化。恩替卡韦可能是接受肾移植患者的最佳选择。替诺福韦应慎用于肾损害患者。
肝外疾病
具有肝外表现和HBV复制活跃的HBsΑg阳性患者，可能对抗病毒治疗有反应。迄今为止拉米夫定被最广泛应用。恩替卡韦和替诺福韦用于此类人群有望提高疗效，适应证和处理与无肝外表现的患者没有不同。在特殊病例中，除核苷类似物外，还可以应用血浆置换。