HBeAg与HBsAg定量指导的干扰素个体化治疗——聚乙二醇干扰素α-2a乙肝上市会Ⅱ

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扰素为基础的治疗在CHB治疗中的重要地位
    报告者：中国香港 廖家杰 教授
    　　HBeAg和HBsAg清除可显著降低肝硬化和肝癌危险

    相当比例的CHB患者如不经治疗，在感染HBV后20～30年期间会发生肝纤维化、肝硬化及肝细胞癌（HCC）。由于亚洲CHB患者多在婴儿期感染HBV，其HCC发生率远高于西方患者。
    对于CHB患者，HBeAg血清学转换可带来疾病持久缓解，如患者在肝硬化发生前获HBsAg清除，则其HCC发生率极低。2002年《新英格兰医学杂志》上的一项研究显示，HBeAg和HBsAg血清学转换分别可使患者HCC发生率降低10倍和60倍。
    美国肝病研究学会（AASLD）、亚太肝脏研究学会（APASL）和欧洲肝脏研究学会（EASL）指南均将HBeAg血清学转换和（或）HBsAg血清清除作为治疗终点（表1）。此外，APASL和EASL指南还将HBV DNA检测不到作为治疗终点之一。
    IFN 为基础的抗病毒治疗可降低HCC危险

    众多指南强调，抗HBV治疗的最主要目的是预防肝硬化和肝功能衰竭和HCC，但迄今为止，很少有随机对照试验显示抗HBV治疗对预防肝硬化、HCC的发生和死亡具有有益的影响。
    2007年《肝脏病学杂志》发表了台湾学者所进行的一项研究。在该研究中，研究者对IFN 治疗亚洲HBeAg阳性CHB患者随访11年。结果显示，IFN 能显著降低肝硬化、肝癌发生率，提高生存率。这提示了IFN 治疗在中国乙肝人群中预防肝病进展的作用。
    2008年的一项荟萃分析再次显示，与安慰剂相比，IFN 使HCC发生率降低34%。也有研究表明，长期应用拉米夫定（LAM）可延缓晚期肝纤维化或肝硬化患者的疾病进展。
    Peg-IFNα-2a较普通IFN 在药代动力学上有所改进，Ⅱ期研究表明，其疗效较普通IFN 提高1倍。近期一项研究对Peg-IFNα-2a治疗CHB或丙肝的Ⅱ、Ⅲ期临床研究进行了分析。结果显示，治疗期间，亚洲患者抑郁事件发生率显著低于白种人，乙肝患者显著低于丙肝患者。
    另外要强调的是，CHB治疗需要免疫控制，单纯抑制HBV DNA是不够的。抗病毒治疗的目的是抑制病毒复制，并使宿主介导的免疫反应能够控制HBV。因此仅靠抑制HBV DNA往往不能达到该目的，且HBV DNA并非越低越好。
    HBeAg及HBsAg定量检测方法和趋势

    报告者：南方医科大学南方医院 侯金林 教授
    抗病毒治疗中，Peg-IFNα-2a降低患者血清HBsAg水平的幅度远超过核苷类似物。
    2007年的一项研究评估了治疗应答者中IFNα对HBsAg水平的影响。结果显示，应答者中HBsAg水平在短时间内显著降低，而拉米夫定（LAM）长期治疗期间HBsAg下降缓慢。
    在2008年EASL年会上，有学者报告，在HBeAg阴性的CHB患者中，Peg-IFNα-2a治疗可显著降低HBsAg水平，而LAM治疗后无HBsAg降低，即使在那些获得了HBV DNA应答的患者中也是如此。
    有学者在2008年AASLD年会上报告，在HBeAg阳性患者中，Peg-IFNα-2a可较LAM更显著降低HBsAg水平。
    侯金林等的Peg-IFNα-2a和阿德福韦酯（ADV）治疗HBeAg阳性LAM耐药中国患者研究的中期分析显示，Peg-IFNα-2a组HBsAg水平下降幅度显著优于ADV组（P<0.001）。
    ）治疗慢性乙肝（CHB）适应证在中国获批。近年来，乙肝治疗理念不断更新，有关Peg-IFN α-2a治疗乙肝及乙肝病毒（HBV）e抗原（HBeAg）和HBV表面抗原（HBsAg）定量检测相关的证据也不断增加，这使根据HBeAg和HBsAg定量检测结果进行干扰素（IFNa）的个体化治疗成为可能。在此背景下，Peg-IFNα-2a乙肝上市会Ⅱ于今年3月7日在上海举行，全国近450名专家参加会议，翁心华教授、徐道振教授和陆志檬教授担任会议主席，几位专家与参会者共同探讨了CHB治疗的一些新理念。
            
        表1 CHB患者的抗病毒治疗目标
    图1 Peg-IFNα-2a的个体化治疗方案
    从免疫学角度看Peg-IFNα-2a治疗的HBeAg转换和HBsAg清除

    报告者：第二军医大学长海医院 万谟彬 教授
    　　正常的免疫功能对HBV清除至关重要
    导致HBV持续感染的机制主要是机体的先天性和获得性免疫应答低下或异常。HBV感染慢性化后，患者体内树突状细胞出现数量和功能上的异常。HBV的清除主要依靠CD8+细胞毒性T淋巴细胞和CD4+辅助T淋巴细胞的免疫反应，而慢性HBV感染者体内自然杀伤细胞和CD8+ T细胞数平行降低，其抗原特异性的细胞毒T细胞和辅助T淋巴细胞的免疫反应较弱。
    IFN 可增强抗原提呈细胞功能，促进未成熟的树突状细胞的成熟。IFN 还可促进MHCⅠ的表达。另外IFN 可通过增强CD4+、CD8+细胞功能，促进病毒清除。
    不同作用机制药物取得的HBeAg血清学转换率不同
    HBsAg清除是临床上最接近治愈的状态，随着时间延长，HBsAg清除成为更有价值的治疗终点。IFN 除了其直接抗病毒作用外，更重要的是其免疫调节作用，它可调动机体细胞免疫实现病毒清除。IFN 类药物治疗后HBeAg血清学转换率较高，疗程相对较短，停药后疗效相对更稳固，且可能出现HBsAg血清学转换。
    香港廖家杰教授等在一项研究中，比较了Peg-IFNα-2a单用或联合LAM或LAM单用治疗HBeAg阳性CHB患者的疗效和安全性。治疗48周后停药随访，停药24周时单用Peg-IFNα-2a组患者HBeAg血清学转换率为32%，显著高于单用LAM组（P<0.001）。停药1年时，Peg-IFNα-2a组共有42%的患者发生HBeAg血清学转换。
    美国最新指南强调，核苷类似物治疗也要达到HBeAg消失或转换（HBeAg阳性CHB患者）再继续用药半年以上才可停药。但核苷类似物长期治疗存在病毒变异和耐药的问题。在国内3项不同的研究（不同的人群、基线值和HBV DNA检测方法）中，不同核苷类似物治疗1年时的HBeAg血清学转换率均低于Peg-IFNα-2a（为非直接对照）。
    不同作用机制药物治疗取得HBeAg血清学转换持久性不同

    IFN治疗后获得的HBeAg血清学转换更持久。2003年《消化道》杂志上一项研究显示，IFN 治疗组HBeAg的3年累计复发率显著低于LAM组。
    两项亚洲国家的研究显示，LAM诱导发生HBeAg血清学转换后复发率超过50％，提示患者可能需要长期治疗。此外，核苷类似物诱发的血清学转换结果差于自发性血清学转换者， HBeAg阴性再激活发生快，发生率高，且随时间的推移，血清学转换的持久性更差。
    不同作用机制药物治疗取得HBeAg血清学转换后的HBsAg清除率不同
    采用IFN 治疗CHB，随时间延长，HBsAg清除率逐渐上升。研究表明，获得持续应答的HBeAg阴性患者中，随访4.5年，HBsAg清除率达到15%；获持续应答的HBeAg阳性患者中，随访8.8年，HBsAg清除率达到52%。
    2007年AASLD年会上报告的一项前瞻性研究评估了所有在1987-2000年间连续接受常规IFN 治疗的HBeAg阳性的CHB患者。结果显示，IFN治疗取得HBeAg转换后随访15年，80％的患者发生HBsAg清除。
    2009年APASL年会上一项研究显示，Peg-IFN α-2a治疗亚洲患者可达到高HBsAg清除率，随访5年时，达到12％。多项临床研究均显示，在核苷类似物获得HBeAg血清学转换后，HBsAg清除率仍较低，接近于自然清除率。
    迈向个体化治疗

    HBsAg和HBeAg定量指导Peg-IFNα-2a治疗

    报告者：解放军第302医院 张鸿飞 教授
    　　个体化治疗是提高CHB疗效的重要策略。目前已有定量检测HBeAg和HBsAg技术，这使干扰素个体化治疗成为可能（图1）。
    HBeAg定量结果可指导Peg-IFNα-2a的治疗应答

    在一项Peg-IFNα-2a单用或联合LAM的研究中，研究者发现，最终获得血清学转换的患者，其HBeAg水平持续降低，并在治疗后随访期间保持极低水平。相反，未发生血清学转换的患者，虽然治疗期间HBeAg水平有所下降，但治疗结束后迅速反弹。
    在治疗24周时，血清HBeAg水平低的患者HBeAg血清学转换率为52%，中等HBeAg水平患者的HBeAg血清学转换率为20%，HBeAg水平高的患者HBeAg血清学转换率仅为4%，其阴性指导值为96%。
    HBeAg定量的指导价值优于HBV DNA定量。因此，在治疗24周时，同时观察HBeAg定量较HBV DNA定量更有指导价值。
    HBsAg定量结果可指导Peg-IFNα-2a的治疗应答

    在上述研究中，Peg-IFNα-2a组HBsAg水平下降幅度更大，HBeAg转换者较无转换者HBsAg水平显著下降。在另一项研究中，Peg-IFNα-2a治疗24周时若HBsAg<1500 IU/ml，则51%的患者治疗后1年获HBeAg血清学转换，其中20%获HBsAg清除。
    个体化方案之延长疗程和联合治疗，提高疗效

    2008年APASL年会的一项研究表明，在Peg-IFNα-2a治疗48周时，49例患者中有18例（37%）获HBeAg清除，31例（63%）未发生HBeAg清除。当继续治疗至72～96周后，获HBeAg清除的18例患者中5例（22%）出现HBsAg清除，而未发生HBeAg清除的31例患者中8例（26%）HBeAg清除， 72～96周累计HBeAg清除率为 54%。
    该研究结果提示，Peg-IFNα-2a治疗48周但未发生HBeAg血清学转换的HBeAg阳性患者，延长治疗能够显著提高其HBeAg清除率。
    2008年AASLD年会上的一项研究中， 84例（ 其中HBeAg阳性者12例）CHB患者接受ADV长期治疗或Peg-IFNα-2a单药或联合ADV治疗12～18个月，随访中位数为5年。每年检测HBsAg水平，如随访时HBsAg>10 IU/ml则每3个月检测1次。每3个月检测HBV DNA和ALT水平。
    结果显示，Peg-IFNα-2a单用或联用核苷类似物治疗后，HBsAg下降的患者比例显著高于核苷类似物单药组，HBsAg清除比例亦高于核苷类似物单药组。 （舒扬 整理）
    “欣手相连，关爱未来”

    ——记首届派罗欣杯“夺银摘金”全国干扰素治疗论坛暨临床优秀病例全国评选大赛颁奖典礼
    　　由中华传染病杂志社和中国医院协会主办、上海罗氏制药有限公司协办的首届派罗欣杯“摘金夺银”颁奖晚宴于3月7日晚举行。
    晚会首先公布了全国干扰素治疗论坛暨临床优秀病例全国评选大赛获得入围奖医师的名单，获奖者共100多名。
    其中有5名选手获得了首届派罗欣杯“夺银摘金”全国干扰素治疗论坛暨临床优秀病例全国评选大赛金奖，他们是广东省人民医院陈文莉、福建医科大学附属第一医院董菁、上海交通大学附属瑞金医院王晖、复旦大学附属华山医院朱浩祥和上海市公共卫生临床中心张琴。
    北京地坛医院李明慧和首都医科大学附属北京佑安医院马丽娜获得最具贡献金奖，解放军第302医院朱世殊获得创新金奖。
    10名选手获得银奖，他们是中国医科大学附属盛京医院丁洋、上海交通大学附属瑞金医院桂红莲、中南大学附属湘雅医院李聪智、沈阳市传染病医院杨方、上海交通大学附属瑞金医院史冬梅、温州医学院附属第三医院孙庆丰、安徽医科大学第一附属医院苏菲、浙江大学医学院附属第一医院郑临、福州市传染病医院郑玲及福建医科大学附属第一医院朱月永等。
    重庆西南医院张绪清、深圳市东湖医院胡毅文、新疆医学院第一附属医院何方平获创新银奖。
    济南市传染病医院董格峰获得贡献银奖。
    会议还同时颁发了派罗欣杯“夺银摘金”全国干扰素治疗论坛暨临床优秀病例全国评选大赛伯乐奖。
    共有8名肝病专家获得伯乐奖，他们分别是上海市公共卫生临床中心巫善明教授、解放军第302医院张鸿飞教授、上海交通大学医学院附属瑞金医院谢青教授、首都医科大学附属北京佑安医院陈新月教授、北京地坛医院谢尧教授、福建医科大学附属第一医院江家骥教授、广东省人民医院陈小苹教授以及上海复旦大学附属华山医院张继明教授等。
    2009年将继续开展第二届派罗欣杯“夺银摘金”临床优秀病例全国评选大赛，相信比赛会更加精彩，届时将有更多的优秀病例涌现出来，从而为慢性乙肝患者带来更多的治疗成功希望。 （欣然）