美国密西西比艾滋婴儿从“功能性治愈”到“复发”给我们的启示（2016.1.12官微推送）

米奇朋克

编者按

       美国密西西比艾滋婴儿“功能性治愈”案例提示我们，通过早期抗逆转录病毒药物治疗，可以阻断HIV母婴传播风险。儿童的HIV感染对于我们理解HIV发病机理及治疗起到至关重要的作用。对于HIV感染儿童，推荐每日给药和无限期抗逆转录病毒药物治疗，但终生坚持服药却很困难，且抗逆转录治疗一旦停止，随着时间的推移，会出现病毒载量三倍反弹的失败风险。这显示人类迫切需要一种新型抗逆转录病毒药物治疗策略，能长期抑制病毒复制，并在安全停药后不出现病毒数量的反弹和其他相关并发症。HIV感染新生儿，出生后几天内开始治疗者，会出现一种特异的综合征，即可对少量病毒进行整合，相当一部分初始T细胞抵抗HIV病毒入侵，并且以其独有的能力使免疫系统再生。这些特性使他们成为研究以免疫学为基础的疗法潜在影响的最适宜人群，如果研究成功，可能会改变我们目前管理HIV感染的思路。

围产期HIV感染儿童早期抗逆转录病毒药物治疗：通过免疫治疗路径延缓病毒逆转录的难得机会

作者：SIFIC循证

译者：周艳芝（甘肃省妇幼保健院）  

编写/校审:杨乐

前言

       儿童HIV发病机理及管理策略的研究，对集中理解HIV病原体（从使用抗逆转录病毒药物疗法阻断母婴传播，到围绕密西西比婴儿所建议的治愈可能性），起到举足轻重的作用。通过经垂直传播感染HIV的婴儿，出生后几天内即采用抗转录疗法，这种模式为研究HIV新疗法、管理方法，尤其是治疗性疫苗的研制，提供了绝佳的机会。这些婴儿自身携带非常少的病毒，很少有HIV特异性免疫，但似乎仍可以维持正常免疫系统的发育。其对少量病毒进行整合，其相当一部分T细胞抵抗HIV病毒入侵，并且有独有的能力使免疫系统再生，这些特性使这类人群成为研究以免疫为基础的疗法潜在影响的最适宜人群。

       HIV感染新生儿可以利用有效的抗逆转录病毒药物疗法，使青春期及更年长期存活人数逐渐增多。虽然前景乐观，但仍然存在很多问题（表1）。现存大约3-4百万HIV病毒携带儿童，90%以上在撒哈拉以南非洲地区，并且基本上所有儿童均通过母婴传播被感染。在资源富足国家，随着预防性用药的广泛推广（如对妈妈和孩子应用抗逆转录病毒药物），选择性剖宫产及人工喂养等方式，HIV母婴垂直传播率已降到2%以下。在资源贫乏的国家，实施上述策略，也已得到了相似结果。2001-2012年，在有效措施的推行下，虽然母婴传播导致的儿童HIV感染下降了53%，但每年仍然有250000新生儿感染。对于HIV感染新生儿，抗逆转录病毒药物疗法从婴儿期开始实施，或者按国际指南的推荐，在所有出生12个月内的HIV感染婴儿中使用（忽略其临床症状及免疫状况异质性），对于阻止死亡非常有效。所以，现在研究焦点应该放在始于生命早期不同的抗逆转录病毒药物疗法对病毒库的影响上。从病毒抑制的长期性来看，出生后12月内开始治疗，如果机体能耐受，循证建议倾向于洛匹那韦，可能比奈韦拉平更好。而且，在婴儿期使用整合酶抑制剂也已经被提上议事日程。但不同的或新的抗逆转录病毒药物对病毒库的影响作用仍然不得而知。

从美国密西西比婴儿中得到什么启示？

       密西西比婴儿引导科学家思考，对于垂直感染婴儿，若不进行抗逆转录病毒药物治疗，长期后会出现难以发觉的血浆病毒血症，但若早期积极的进行抗逆转录病毒药物治疗，便足以缓解HIV后续症状的出现。对于重复该研究的尝试，即及早进行抗逆转录病毒药物治疗（出生48小时内），也体现了美国国立卫生研究所宣布的IMPAACT1115试验的目的。密西西比婴儿研究在其出生30小时后，在感染的急性期开始抗逆转录病毒药物疗法。该儿童在18月龄时，自发抗逆转录病毒药物治疗中断后，历经27个月，无法检测到血浆HIV RNA和CD4细胞内病毒复制，只能在周边血液中检测到HIV DNA痕迹。这些数据使科学家相信，在缺乏抗逆转录病毒药物治疗的前提下，进行功能性治疗，或者至少是持续性的HIV控制，可以达到早期治疗—即出生后几小时内治疗的效果。然而，在4岁的时候，该儿童出现HIV RNA2000/mL的反弹，并重新进行抗逆转录病毒药物治疗。

       该病例提示，急性HIV感染可导致HIV病毒数量的急剧减少。然而，在未实施抗逆转录病毒药物疗法的情况下，该患儿长达27个月的病毒抑制状态，原因仍不得而解（表 1），而且截至目前，即使在单独实施抗逆转录病毒药物治疗的情况下，该情况仍然很难被复制。在大多数早期进行抗逆转录病毒药物治疗的病例中，中断治疗后不到2-4周的时间内就会出现血浆内病毒反弹。该结果提示早期单纯的抗逆转录病毒药物疗法不足以抑制HIV。此外，那些用于检测低水平的受HIV感染的细胞和不易察觉的HIV DNA的仪器，正如用于密西西比婴儿的仪器那样，可能并不能侦测是否所有被感染的细胞都被清除了。而且，存在于周边血液的HIV RNA 和DNA 的生物标记量，用于证实那些患儿体内的HIV病毒已被清除是证据不充足的，因为这些病毒可以在不同的解剖腔隙和细胞类型中存活。正如在成年人群中一样，肠相关淋巴组织和CNS，在治疗中断后，对于病毒库和病毒反弹，可能扮演着源头或者重要的作用。对于没有行为能力的儿童，进行组织活检和腰椎穿刺研究的伦理学仍然存在争议，而且迄今为止，仍然禁止研究人员检测这些儿童的病毒库。然而，在小范围患儿中早期应用此长期抑制病毒的治疗方案，直至青春期，是目前治疗策略的方向。

儿童早期抗逆转录病毒药物疗法的病毒学及免疫学收益

       新的证据提示，早期应用抗逆转录病毒药物疗法，不仅可以减少HIV-1相关死亡率，还可以维持免疫功能并长期抑制病毒复制。早期应用抗逆转录病毒药物疗法限制了那些长期存活的CD4 T细胞数量，它们都“停泊”在HIV-1 DNA和病毒上，也抑制了HIV-1 DNA和病毒的复制。更重要的是，早期治疗还能保持主要原始CD4细胞群，抑制记忆细胞的繁殖。从VISCONTI队列研究的“治疗后”病例组中得知，儿童早期治疗，由于少量记忆细胞的存在，前病毒库对短期存活的过渡记忆的作用较长期存活的中心记忆CD4 T细胞或原始CD4细胞作用更大。而且，早期抗逆转录病毒药物治疗有利于限制病毒的差异性，减少病毒突变和逃逸，二者都可引起病毒随时间推移而演变。从免疫学角度讲，几个队列研究结果均显示，早期抗逆转录病毒药物治疗，控制病毒复制，可以维持记忆B细胞和T细胞的正常发育。此外，Schuetz和他的搭档报道，早期实施抗逆转录病毒药物治疗，除局部和系统T细胞正常激活和感应之外，可以阻止黏膜Th17细胞功能和数量的损失。

       完善的证据显示，大部分儿童若能在生命早期成功地持续地抑制病毒复制，其HIV抗体量会很难察觉，HIV特异性细胞免疫应答即使存在，也会很少，而这归因于抗原刺激的缺失。少数学者研究了血清抗体浓度和病毒库之间的关系，显示HIV特异性抗体浓度和病毒库大小之间直接相关。

世界范围内一个共性问题，不断增多的HIV感染患儿早期应用抗逆转录病毒药物治疗，治疗持续多年后，若血清反应一直保持阴性，就会导致父母和患者中断治疗的需求增加。所以是否有一种安全的方法可以阻断治疗，在儿科系统已经成为相当密切和紧急的问题。相反，就像我们看到的密西西比婴儿一样，即使儿童血清反应阴性，且更倾向于达到无药物病毒抑制期，但在缺乏HIV特异性免疫反应的情况下，他们也会对不可控制的病毒复制更敏感。

表1：对HIV感染儿童实施有效的免疫治疗策略中必须要解决的基本研究问题

l 所谓的密西西比婴儿案例中报道的导致病毒长期抑制状态的机制是什么？

l HIV感染新生儿出生后48小时内实施抗逆转录病毒药物治疗多长时间能达到持久的HIV病毒抑制状态？

l 充分评价儿童HIV库需要多大样本量？

l 评估HIV潜在病毒库的最好方法是什么？

l 对于母婴垂直传播感染HIV的儿童，血清反应阴性后，哪种生物标记物可以作为停药的标识？

l 为达到控制HIV病毒感染所进行的治疗型疫苗研究中，应该引出哪种免疫学反应？

l 对于停止免疫治疗方法支持的抗逆转录病毒药物治疗，符合伦理学要求吗？

l 什么原因导致父母同意他们的婴儿参加治疗性疫苗试验？

l 治疗性疫苗试验的目标在于HIV感染的儿童父母，其登记注册标准和终点应慎重考虑是什么？

相关报道

     “密西西比婴儿”2010年出生在美国，其HIV测试呈阳性的母亲在怀孕期间未曾接受过任何形式的治疗。医生在她出生30个小时后使用3种抗逆转录病毒药物进行治疗，使其血液中病毒数量明显减少，并在一个月后降到常规检测无法发现的程度。当这名女童18个月时停止用药，并在随后的27个月中HIV检测结果呈阴性。2013年3月，医生宣布她被“功能性治愈”，即体内HIV被完全抑制，机体免疫功能正常。2013年10月，医生进一步宣布她“也许被治愈”。医学界当时认为，这一病例说明，对母婴传播感染HIV的新生儿在出生后及早治疗，或许能达到“功能性治愈”的效果。

        2014年，在距离第4个生日还有2个月时，儿科医生告诉了“密西西比婴儿”一个坏消息：她感染的艾滋病病毒（HIV）——在其出生后不久看似已被积极疗法所降服——再次出现了。美国卫生官员和专家7月10日宣布，曾被认为“治愈”的一名艾滋病女童在停药两年多后体内再次检测出HIV。这是医学界“抗艾”又一重大挫折，说明攻克艾滋病的任务远比想象的复杂、艰难。

文献出处

Lancet Infect Dis 2015;15:1108-14.

有缘

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