人类会迎来首个抗疟疾疫苗吗？——抗疟疾疫苗（12.22官微已推送）

米奇朋克

人类会迎来首个抗疟疾疫苗吗？

编者按

       疟疾(malaria)是由疟原虫所致的虫媒传染病。疟疾流行于102个国家和地区，据世界卫生组织(WHO)估计，有20亿人口居住在流行区，特别是在非洲、东南亚和中、南美洲的一些国家，恶性疟死亡率极高。半个多世纪以来世界各国都为疟疾疫苗做了许多努力，但是迄今还没有一种有效的疫苗问世。究其原因大致有三：

1.没有理想的实验模型。好多动物都有疟原虫，然而没有一种能与人的疟原虫很近似的。因而不能从一种动物实验取得的结果用在人身上。

2.不知道什么是特异性的免疫原在这方面做了许多工作，不少仅仅是推想。用推想到现场做人体试验结果不可靠，也是很难成功的。

3.做现场工作很不容易。现场要求要有大量的数据，不容易设立合理的对照，因为群体间的差异很大，不容易做统计学的处理。

       但是，近日发表在《柳叶刀》杂志上的试验数据显示，第一个进入临床三期试验的疟疾候选疫苗（RTS,S/AS01），经在非洲婴幼儿身上接种后，部分抗疟效果可达4年。这表明，该疫苗能预防大量的临床疟疾，有望成为第一个获WHO推荐使用的抗疟疾疫苗。来自美国马里兰医学院全球健康与休斯霍华德医学研究所的公共卫生硕士Plowe为我们详细讲解了这一抗疟疾疫苗的试验过程。

抗疟疾疫苗

检索：陈文森

翻译：郑鹏（常州市武进人民医院 感染管理科）

编写/校审：杨乐

       为了确保对野生脊髓灰质炎病毒的功效，乔纳斯·索尔克有条不紊地在他的灭活疫苗试验中反复对脊灰毒株进行分类并筛选出前三名。许多成功的抗病毒和细菌的疫苗包括抗原变异体都是通过仔细评估病原体的遗传多样性和对特定菌株的保护性免疫效果而入选的。

       相反，事实上所有针对恶性疟原虫的疫苗，包括RTS，S/ AS01，都使用了基因测序技术进行了设计，它们采自来源于西非、单一的、具有良好表征的菌株3D7。由于疟原虫的极度多样性，采用“冷冻流行病学”方法进行疫苗研发是难以研制出有效疫苗的原因之一？

       两种疟疾疫苗临床二期试验已表明对特定菌株有效，它们都是以高度多态性血清学抗原为靶向的，因在疫苗中所使用菌株的基因不同的寄生虫所以有些会失效。然而，基于红细胞前期的恶性疟原虫孢子蛋白的RTS,S疫苗现场试验显示，没有明确证据证实有菌株特效性。孢子蛋白在两个主要T细胞表位上具有多态性，虽然在免疫中央重复区有一些变化，但几十年来研究人员一直希望针对一对显性表位基于四肽重复NANP的抗体提供跨越菌株间差异的普遍免疫力。一个分子流行病学研究显示，在非洲儿童中没有证据表明针对不同种类孢子蛋白而自然获得特异性免疫，这个研究有希望实现RTS,S疫苗不受“抗疫苗性疟疾”的威胁。

       以前这些单个研究都在单独的非洲站点对几百个孩子进行了疟原虫检查，同时受到测序孢子蛋白的长中央重复区挑战的制约。在三期临床试验中，RTS，S/AS01被接种到非洲11个研究站点的15000名儿童身上，Neafsey等人目前在杂志上描述了他们如何利用新一代测序技术来测量菌株特异性疫苗的功效。寄生虫DNA是从儿童身上搜集的数千干血斑中提取的，这些儿童被随机分配接受疟疾疫苗组或对照疫苗组，对抗感染和含有孢子蛋白的临床疟疾的疫苗的功效相同或不同于疫苗菌株3D7，这个结果是通过筛选分析来测量的。

       这个方法是简单的，如果疫苗诱导的免疫像筛子一样过滤掉寄生虫，它们与在免疫学上重要的多态型的氨基酸位置上的疫苗株相同，那么在已接种疫苗的儿童中发生疫苗型疟疾的病例将少于对照组。因疫苗型寄生虫在所有研究站点获取到的数量较少，所以此方法需要大样本数据。在一些预先设定的分析中研究人员检测了环孢子蛋白的不同成分，结果显示至少在大龄儿童身上，RTS，S/AS01确实能更好地预防疫苗型寄生虫导致的疟疾，而对于婴幼儿却无此特异性效果。在他们身上之所以RTS，S疫苗效果不佳可能与其对疫苗本身和疟疾感染的免疫应答与大龄儿童不同有关。

       寄生虫的遗传多样性对大龄儿童接种疫苗的效果产生适度影响。不同的测量方法显示，将此疫苗用于预防非疫苗类型的寄生虫其效果降低大约10~15个百分点。当血液里的疫苗缺失超过其正常值40%时，其效果会更差。

       假如我们拥有一种效果达到80%或90%的疫苗，我们将愿意接受这种规模的损失。但是RTS，S/AS01的效果只能达到50%-60%。这个效果在低龄儿童中更低，并且随时间的推移逐渐减弱。当首株疟疾疫苗获得上市许可时，该研究的成果将给与那些考虑是否需要投入、在哪里投入、以及何时投入的人当头一棒。如果RTS，S/AS01投入广泛使用，随着时间的推移其效果的损失会比在对儿童的一年期随访中出现的更严重，这些儿童曾暴露于庞大的受疟原虫影响的周边人群，且这些人并未受到疫苗诱导免疫所产生的选择压力影响。最审慎的做法是，在特定的人群中使用RTS，S/AS01疫苗将会使其效益最大化，同时在对其新认知基础上加倍努力地改善这种新兴的疫苗，这些都需要对特定菌株的部分功效进行研究后获得。

       虽然该疫苗的效果会随着时间的推移而损失，但这并非全是坏消息。为了抗击散发的寄生虫感染，RTS,S/AS01效果的适度丧失意味着它给接种人群提供了某些程度上的交叉免疫，免疫效果逃逸现象还不那么彻底。含有经慎重挑选的环孢子蛋白变异体的多价版RTS，S可能与其他抗原结合提供更广泛的保护。被收集应用到该项研究中的环孢子蛋白变异体在非洲的流行病学资料将提供所需的证据来选择一种更为广泛有效的菌株组合，即新一代抗疟疾疫苗。

文献出处：Plowe CV.Vaccine-Resistant Malaria.N Engl J Med[J],2015,373(21):2082-3.

【相关报道】

       在该疫苗第三期随机临床试验中，研究人员从7个传染程度不同的撒哈拉以南非洲国家的11个地区，共征集了15459名婴幼儿（婴儿在6—12周，幼儿为5—17个月），分三次给他们接种疫苗，并在18个月后注射（或不注射）加强剂或对照疫苗。试验开始18个月后的最初结果显示，约46%的幼儿、27%左右的小婴儿能抵抗临床疟疾。在随后的20—30个月的跟踪研究则表明，疫苗效力随时间延长而逐渐下降，而总体上注射加强剂的效果相应更好一些。

meixiang312

抗疟疾疫苗，人类的福音啊！

风吹麦浪-Jade

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