【CID特邀评论】对抗VRE——利奈唑胺VS达托霉素：临床经验和临床试验的证据鸿沟

臻臻

       编者按： 万古霉素耐药的肠球菌菌血症感染（VRE-BSIs）越来越常见，临床的治疗难度增加。目前，利奈唑胺和达托霉素是VRE-BSIs主要的治疗选择，但最优选择尚不明确。本文汇集了目前的各类观点及各研究对该领域做出的贡献，研究结论倾向于认为达托霉素综合疗效优于利奈唑胺。但是，仍缺乏最核心的临床证据。最好的治疗策略的提出，仍需要进一步严谨的随机对照研究和严格的回顾性研究结果做支持。

【CID特邀评论】对抗VRE——利奈唑胺VS达托霉素：临床经验和临床试验的证据鸿沟

检索：陈文森

翻译：孔晓明

校对/编写：廖丹

耐万古霉素肠球菌引起的血流感染（VRE-BSI）对于住院病人来说是一个致命的并发症。VRE-BSI主要影响包括复杂外科手术术后患者和患有多种疾病的内科患者在内的抵抗力低下的群体。尤其在造血干细胞移植患者、肝移植患者、肿瘤患者和其他危重症住院患者中，VRE-BSI有很高的死亡率。

尽管VRE-BSI会带来高昂的人力和经济负担，但是对于这种感染的最佳治疗方案还是没有确定，且由于大多数分离出来的肠球菌属（如屎肠球菌）都是多重耐药菌，这使得临床医生面临着一个难题：对于危重病人，没有合适的治疗方案。

利奈唑胺是目前唯一一种明确由美国食品药品监督管理局（FDA）批准用于治疗VRE-BSI的药物。然而，当时的年代治疗方案少之又少，所参照的研究数据相当有限。VRE-BSI的III期临床试验启动了两次，都因为志愿者招募困难而中止了。此外，有许多观点认为利奈唑胺可能不是VRE深部感染患者的最佳选择。利奈唑胺是一种抑菌剂，对于有严重VRE感染的患者，包括感染性心内膜炎及其他血管内感染患者，利奈唑胺的活性可能不是很理想。此外，长期使用利奈唑胺产生的毒性反应也会限制其在VRE心内膜炎患者中的作用。

达托霉素（DAP，一种能对抗VRE，具有体外杀菌活性的环脂肽类抗生素），虽然FDA没有批准其用于治疗VRE，但由于上文所述问题，达托霉素已经成为一线治疗严重VRE感染的药物。尽管这一功效缺乏强有力的的临床证据，但是它的体外实验以及患者临床症状的改善仍吸引了临床医生们的关注。然而，DAP用于对抗VRE有几点注意事项：

（1）在治疗期间出现耐药性；

（2）当前报道 DAP “易感株” （最低抑菌浓度[MIC值]3-4μg/mL，折点4μg/mL）中，出现了DAP-耐药性突变分离株，使得单用DAP的临床治疗效果受到损害；

（3）DAP 用于治疗VRE感染的最佳给药剂量尚未确定，一些体外实验数据建议剂量为10–12 mg/kg从而防止耐药性的产生，也有一些临床资料表明，需要更高的剂量才能获得较好疗效。

曾有3个独立的文献系统评价，利用meta分析，试图比较DAP或利奈唑胺治疗VRE-BSI的疗效。尽管这3个meta分析在某些方面意见有所不同，但他们均同时认为利奈唑胺的存活益处高于DAP。比meta分析结果更令人印象深刻的可能是，3个调查均发现了基础文献的研究方法具有显著的局限性。以前的研究方法的局限性包括病例定义多变性、样本量有限、患者人群多元化、结果判定方法差异较大、DAP剂量不足以及有案可查却没有进行调整的治疗选择偏倚。早期对于治疗VRE-BSI的方法，一直无强有力的研究，尽管文献分析的很严谨，但其数据依旧不能得出令人信服的关于治疗VRE-BSI的最佳方法的结论。

由于现有研究的局限性，目前Britt等的文章成为关于VRE-BSI文献中最有贡献的，同时标志着研究设计的质量又上了一个新台阶。作者利用退伍军人事务（VA）医疗中心电子病历，生成关于 VRE-BSI 治疗的多中心队列研究，谨慎地选择单用DAP或利奈唑胺的患者，而不是序贯治疗的患者。不同于其他的研究，作者给患者使用了较低剂量的DAP（6 mg/kg），尽管这可能不是最佳剂量。作者提取了电子数据做了详细的病例回顾资料作为补充，包括阴性培养结果的确定、感染源以及感染源控制。作者先定义了“接地气”的具有临床实用价值的结局测量方法，研究的基本要素很全面，设计也很精心。

Britt等文献的根本结论为，使用利奈唑胺治疗VRE-BSI，相较于DAP，微生物治疗失败率更高，死亡率更高，治疗失败率更高。此队列中DAP优于利奈唑胺这一发现更值得关注，因为大部分的患者DAP给药剂量较低（6 mg/kg）。上文中提到高剂量的DAP（>8 mg/kg）被认为能改善VRE-BSI的临床预后，相对低剂量的DAP个体治疗结果无显著性差异，但本研究表明其治疗效果仍然明显超过利奈唑胺。

Britt等的调查研究中的一个关键结果是DAP治疗的患者与利奈唑胺治疗的患者之间统计学差异有显著性。队列中给予利奈唑胺治疗的患者比给予DAP治疗的患者更“虚弱”一些。利奈唑胺治疗队列相较于DAP治疗队列，有更多患者需要重症监护（84% vs 71%，P <0 .001），APACHE II 评分也更高（16 vs 14，P = 0.005），机械通气使用率也更高（22% vs 11%, P < 0.001）。临床医生习惯了回顾临床试验，然后快速的评价非随机观察研究时治疗队列组之间的差异。然而，目前的研究提供了一个范例：如何运用现代建模技术调整从而观察队列之间的差异。在未调整的分析表中，利奈唑胺的使用与治疗失败有关（风险比1.37，P <0.001）。然而，其他的预测变量，包括入住重症监护室（ICU）（利奈唑胺组多见，P <0.001），重症肝病（DAP组多见，P <0.010），APACHE II评分（利奈唑胺组偏高，P = 0.005）也与治疗失败有关。校正混杂因素后，利奈唑胺疗效影响减少（风险比（RR）1.15），但利奈唑胺的使用仍与治疗失败独立相关（P=0.026）。

VRE-BSI的两次临床试验均招募不到足够的受试者，并且对前瞻性随机临床试验有一个“金标准”的可能性比较低，那么一个设计良好的并在最权威的出版物公开分享VRE-BSI的临床经验的观察性研究，能最终确认VRE-BSI的最佳治疗方案吗？我们认为，应该有更多类似的临床试验，以及其他多位点和精心设计的观察性研究来充分地回答这个问题。除了上面提到的局限性外，目前的研究仅仅是以退伍军人事务医疗中心为基础，受试对象基本都是男性，且含有相对较少的移植病人。此外，超过90％的受试者，病原学检查转阴，这表明该人群可能没有其他已公布队列病弱。虽然没有包括所有的医疗中心，目前的研究结果应该能让人放心的常规使用DAP治疗VRE-BAI。

Britt 等人的报告还提出治疗结果与患者的临床护理有关。首先，早期观察研究数据确证VRE-BSI 是住院治疗的一种严重并发症，治疗失败率超过60%，而且7天内死亡率几乎达到10%。其次，目前的研究数据进一步支持了有效的抗生素疗法和缩短菌血症的持续时间能降低VRE-BSI 患者的死亡率。最后，正如传染病研究中多次表明的那样，治疗成功率与有效治疗时间高度相关（68小时 VS 86小时，P <0.001）。有效治疗时间的重要性表明临床医生应对处于VRE-BSI 危险的患者保持警惕，考虑早期经验治疗VRE-BSI，以提高治疗效果。

最近的临床和实验室研究表明，DAP和β-内酰胺类抗菌药物联合使用，更可能杀死对DAP不敏感的肠球菌，尽管它们表现出对氨苄西林有较高的 MICs。这种协同作用在氨苄西林、头孢洛林中出现，最近在厄他培南也发现有类似结论。尽管这种协同作用的机理还不清楚，但是β-内酰胺类药物能通过改变靶细胞膜表面电荷来改善 DAP 对靶细胞膜的亲和性（也有可能是固有免疫产生的其他阳离子抗菌肽）。需要注意的是，这个效果取决于感染菌株的遗传背景和 DAP的对抗“路径”。在 Britt 等的分析中，β-内酰胺类抗生素联合使用并不影响临床预后。最近DAP的多中心注册研究（Cubicin的效果登记和经验）分析也认为，联合β-内酰胺类药物治疗似乎对整体人群的治疗效果影响不大，但当 DAP 的MICs 为3–4 μg/ mL时，能提高治疗效果。 不幸的是，在目前的调查研究中，少有患者测定其DAP的MIC。联合β-内酰胺类药物治疗VRE-BSI，特别是在补救治疗（salvage therapy）中或当DAP的 MIC为3-4μg/ mL时的治疗效果，仍然是一个悬而未决的问题，需要进一步研究。

与常规的非随机观察研究得出的结论相比，Britt等的调查研究更杰出的地方在于严格的电子病例数据验证，同时运用现代统计学方法得出结论。虽然用因果推理的现代方法进行回顾超出了本研究的范围，但是使用Cox比例风险模型和倾向性评分分析，以调整治疗方案的选择可以看作是本研究做出的巨大贡献。尽管已经有了好的着手方法，但是治疗VRE-BSI 的最好治疗策略仍然有待建立。虽然目前迫切需要前瞻性的随机临床试验，但据我们所知。还没有进一步启动VRE-BSI的II期或III期临床试验的计划。如果没有随机对照试验来指导治疗，那么目前需先进行严格的回顾性研究来指导治疗。

原文出处：James A. McKinnell. and Cesar A. Arias Linezolid vs Daptomycin for Vancomycin-Resistant Enterococci: The Evidence Gap Between Trials and Clinical Experience. EDITORIAL COMMENTARY &#8226; CID 2015:61(15 September),879-881

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